Abexinostat, um inibidor de histona deacetilases, para pacientes com linfoma folicular recidivado ou refratário: um estudo de fase 2 multicêntrico e de braço único

Por que este estudo sobre câncer importa

O linfoma folicular é um câncer sanguíneo de crescimento lento que frequentemente retorna após o tratamento, transformando o cuidado em uma longa série de remissões e recaídas. Muitas pessoas acabam ficando sem boas opções, especialmente após várias rodadas de quimioterapia e anticorpos. Este estudo testa um medicamento oral chamado abexinostat em casos difíceis de tratar, levantando uma pergunta simples com grandes implicações: um comprimido que mira os “interruptores de controle” do câncer pode reduzir tumores e mantê‑los sob controle sem causar efeitos colaterais insuportáveis?

Uma forma persistente de câncer sanguíneo

O linfoma folicular surge de células B, os glóbulos brancos que normalmente ajudam a produzir anticorpos. Ao contrário de linfomas mais agressivos, tende a crescer lentamente, mas raramente é curado. Pacientes frequentemente respondem a tratamentos de primeira linha baseados em anticorpos anti‑CD20, como rituximabe, combinados com quimioterapia, e muitos recebem terapia de manutenção com anticorpos para prolongar a remissão. Ainda assim, cerca de um em cada cinco pacientes recai dentro de dois anos do início do tratamento, e cursos repetidos de terapia podem levar à resistência, remissões mais curtas e grande impacto na qualidade de vida. Após duas ou mais linhas de tratamento anteriores, os médicos dispõem de opções — como anticorpos bispecíficos, terapias CAR T e comprimidos alvo — mas cada uma tem limites relacionados à disponibilidade, complexidade, custo ou efeitos colaterais. Tratamentos novos e manejáveis, administrados como drogas orais simples, continuam muito desejáveis.

Reconectando os interruptores liga/desliga do câncer

O estudo focaliza as histona deacetilases, enzimas que ajudam a controlar quão compactado o DNA está e quais genes ficam ativados ou desativados. No linfoma folicular, muitos tumores apresentam mutações em enzimas que adicionam ou removem pequenas marcas químicas nas histonas, perturbando essa camada de controle e ajudando as células cancerosas a sobreviver. O abexinostat pertence a uma classe de drogas chamadas inibidores de histona deacetilase (HDAC), que visam afrouxar esse empacotamento anômalo do DNA e reativar genes que restringem o crescimento tumoral ou desencadeiam a morte celular. Ensaios anteriores, menores, sugeriram que o abexinostat poderia ser ativo contra linfomas de células B na dose de 80 miligramas duas vezes ao dia, administrada uma semana sim e uma semana não para equilibrar eficácia e tolerabilidade. O novo ensaio foi desenhado para avaliar quão bem esse esquema funciona especificamente em pessoas com linfoma folicular recidivado ou refratário.

Como o ensaio foi conduzido

Pesquisadores de múltiplos centros oncológicos na China inscreveram 90 adultos cujo linfoma folicular havia retornado ou não respondido após pelo menos duas terapias padrão anteriores que sempre incluíam um anticorpo anti‑CD20. A maioria apresentava doença em estágio avançado e mediana de três linhas de tratamento prévias, refletindo um grupo fortemente pré‑tratado. Todos os participantes receberam cápsulas de abexinostat duas vezes ao dia por sete dias, seguidas por sete dias de descanso, em ciclos de 28 dias. O tratamento continuou até a progressão do câncer, os efeitos colaterais tornarem‑se inaceitáveis, ou o paciente ou médico decidirem interromper. Um comitê de revisão independente, usando regras padronizadas de imagem, avaliou quanto os tumores encolheram, quanto tempo as respostas duraram, o tempo até progressão e a sobrevida global.

O que os pesquisadores encontraram

Entre 82 pacientes com exames avaliáveis e terapia prévia adequada, quase 70% tiveram seus tumores reduzidos em pelo menos metade, e cerca de 15% viram toda doença detectável desaparecer nas imagens. O controle global da doença — incluindo redução parcial e doença estável — ficou acima de 90%, e o tamanho tumoral diminuiu em quase nove em cada dez pacientes. A duração típica da resposta foi de cerca de 14 meses, e os pacientes permaneceram um tempo mediano de quase 14 meses antes de a doença piorar novamente. A sobrevida global aproximou‑se de quatro anos no momento da análise, com a maioria dos pacientes ainda viva. Esses resultados estão na mesma faixa de várias outras opções modernas de terceira linha, apesar do abexinostat ter sido usado isoladamente, em vez de em combinação com outras drogas.

Efeitos colaterais e balanço de segurança

O principal compromisso com o abexinostat foi seu efeito na medula óssea, onde as células sanguíneas são produzidas. Mais da metade dos pacientes desenvolveu contagens baixas de plaquetas, e muitos apresentaram queda nos glóbulos brancos, especialmente neutrófilos, o que pode aumentar o risco de infecção. No entanto, essas alterações sanguíneas foram geralmente reversíveis com pausas ou ajustes de dose, e apenas três pacientes interromperam o tratamento por efeitos colaterais. Ocorreram duas mortes por sangramento cerebral e infecção por COVID‑19, mas os investigadores julgaram ambas não relacionadas ao medicamento. Não foram observadas mortes relacionadas ao tratamento. Em comparação com algumas outras terapias avançadas para linfoma folicular — que podem causar reações imunes intensas como síndrome de liberação de citocinas — o padrão de efeitos colaterais do abexinostat, embora significativo, pareceu em geral manejável com monitoramento cuidadoso.

O que isso pode significar para os pacientes

Para pessoas cujo linfoma folicular recidivou várias vezes, o abexinostat oferece uma opção nova e promissora: um comprimido tomado em casa que pode reduzir ou estabilizar tumores na grande maioria dos pacientes por mais de um ano, em média, com efeitos colaterais que, embora comuns, são em sua maioria controláveis. Como este foi um estudo de braço único em pacientes chineses sem grupo de comparação, os achados precisam ser confirmados em ensaios randomizados mais amplos. Esses estudos já estão em andamento, incluindo combinações do abexinostat com outros agentes. Ainda assim, este ensaio de fase 2 sugere que mirar os “dimmers” epigenéticos do câncer pode se traduzir em benefício real e pode em breve ampliar o conjunto de ferramentas para manejar este câncer sanguíneo crônico, porém persistente.

Citação: Gui, L., Liu, H., Wang, H. et al. Abexinostat, a histone deacetylases inhibitor, for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a multi-center, single-arm phase 2 study. Sig Transduct Target Ther 11, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02646-z

Palavras-chave: linfoma folicular, abexinostat, terapia epigenética, câncer recidivado refratário, inibidor de histona deacetilase