Abexinostat, un inibitore delle istone deacetilasi, per pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario: uno studio di fase 2 multicentrico a braccio singolo

Perché questo studio sul cancro è importante

Il linfoma follicolare è un tumore del sangue a crescita lenta che spesso ricompare dopo il trattamento, trasformando la cura in una lunga serie di remissioni e recidive. Molti pazienti alla fine esauriscono opzioni efficaci, soprattutto dopo diversi cicli di chemioterapia e di terapie con anticorpi. Questo studio valuta una terapia orale chiamata abexinostat in casi difficili da trattare, ponendo una domanda semplice ma dalle grandi implicazioni: una compressa che agisce sui “comandi” del cancro può ridurre i tumori e tenerli sotto controllo senza provocare effetti collaterali insopportabili?

Una forma ostinata di tumore del sangue

Il linfoma follicolare origina dai linfociti B, le cellule bianche del sangue che normalmente producono anticorpi. A differenza dei linfomi più aggressivi, tende a crescere lentamente ma è raramente guaribile. I pazienti spesso rispondono alle terapie di prima linea basate su anticorpi anti‑CD20 come il rituximab associato a chemioterapia, e molti ricevono terapie di mantenimento con anticorpi per prolungare la remissione. Tuttavia circa una persona su cinque va in recidiva entro due anni dall’inizio del trattamento, e ripetuti cicli terapeutici possono portare a resistenza, remissioni più brevi e un forte impatto sulla qualità della vita. Dopo due o più linee precedenti, i medici dispongono di opzioni — come anticorpi bispecifici, terapie CAR T e farmaci mirati orali — ma ciascuna presenta limiti in termini di disponibilità, complessità, costo o effetti collaterali. Restano molto desiderabili trattamenti nuovi e gestibili somministrabili con semplici compresse.

Rimappare gli interruttori on–off del cancro

Lo studio si concentra sulle istone deacetilasi, enzimi che aiutano a regolare quanto strettamente il DNA è avvolto e quali geni vengono accesi o spenti. Nel linfoma follicolare molti tumori presentano mutazioni in enzimi che aggiungono o rimuovono piccole etichette chimiche sulle istoni, perturbando questo livello di controllo e favorendo la sopravvivenza delle cellule tumorali. L’abexinostat appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori delle istone deacetilasi (HDAC), che mirano ad allentare questo impaccamento anomalo del DNA e a riattivare geni che frenano la crescita tumorale o inducono la morte cellulare. Studi precedenti, più piccoli, avevano suggerito che l’abexinostat potesse essere attivo contro i linfomi B a una dose di 80 milligrammi due volte al giorno, somministrata una settimana sì e una settimana no per bilanciare efficacia e tollerabilità. Il nuovo trial è stato progettato per verificare quanto bene questo schema funzioni specificamente nelle persone con linfoma follicolare recidivato o refrattario.

Come è stato condotto lo studio

I ricercatori di diversi centri oncologici in Cina hanno arruolato 90 adulti il cui linfoma follicolare era recidivato o non aveva risposto dopo almeno due trattamenti standard precedenti che includevano sempre un anticorpo anti‑CD20. La maggior parte aveva malattia in stadio avanzato e una mediana di tre linee di trattamento precedenti, riflettendo un gruppo pesantemente pretrattato. Tutti i partecipanti hanno ricevuto capsule di abexinostat due volte al giorno per sette giorni, seguite da sette giorni di sospensione, in cicli di 28 giorni. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di effetti collaterali non accettabili o alla decisione di interrompere presa dal paziente o dal medico. Un comitato di revisione indipendente, usando regole di imaging standardizzate, ha valutato l’entità della riduzione tumorale, la durata delle risposte, il tempo di sopravvivenza libero da progressione e la sopravvivenza globale.

Cosa hanno trovato i ricercatori

Tra 82 pazienti con scansioni valutabili e trattamento adeguato, quasi il 70% ha mostrato una riduzione dei tumori di almeno la metà, e circa il 15% ha registrato la scomparsa di tutte le malattie rilevabili alle immagini. Il controllo complessivo della malattia — inclusi risposte parziali e malattia stabile — è stato superiore al 90%, e la dimensione del tumore è diminuita in quasi nove pazienti su dieci. La durata tipica della risposta è stata di circa 14 mesi, e la mediana del tempo prima della progressione è stata di quasi 14 mesi. La sopravvivenza globale si avvicinava ai quattro anni al momento dell’analisi, con la maggior parte dei pazienti ancora in vita. Questi risultati sono nella stessa fascia di molte altre opzioni moderne di terza linea, nonostante l’abexinostat sia stato usato da solo e non in combinazione con altri farmaci.

Effetti collaterali e bilancio di sicurezza

Il principale compromesso con l’abexinostat è stato il suo impatto sul midollo osseo, dove si formano le cellule del sangue. Più della metà dei pazienti ha presentato trombocitopenia (conteggio piastrinico basso) e molti hanno avuto riduzioni dei globuli bianchi, in particolare dei neutrofili, con conseguente aumento del rischio infettivo. Tuttavia questi cambiamenti ematologici sono generalmente risultati reversibili con sospensioni o adeguamenti di dose, e solo tre pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali. Si sono verificati due decessi per emorragia cerebrale e infezione da COVID‑19, ma gli investigatori li hanno ritenuti non correlati al farmaco. Non sono stati osservati decessi correlati al trattamento. Rispetto ad alcune altre terapie avanzate per il linfoma follicolare — che possono causare reazioni immunitarie intense come la sindrome da rilascio di citochine — il profilo di effetti collaterali dell’abexinostat, pur significativo, è apparso generalmente gestibile con un attento monitoraggio.

Cosa potrebbe significare per i pazienti

Per le persone il cui linfoma follicolare è recidivato più volte, l’abexinostat offre una nuova opzione promettente: una compressa da assumere a casa in grado di ridurre o stabilizzare i tumori nella maggioranza dei pazienti per più di un anno in media, con effetti collaterali che, sebbene comuni, sono per lo più controllabili. Poiché si tratta di uno studio a braccio singolo condotto su pazienti cinesi senza gruppo di confronto, i risultati devono essere confermati in trial randomizzati più ampi e in popolazioni diverse. Studi di questo tipo sono già in corso, incluse combinazioni di abexinostat con altri agenti. Nonostante ciò, questo trial di fase 2 suggerisce che colpire gli “interruttori dimmer” epigenetici del cancro può tradursi in benefici concreti e potrebbe presto ampliare gli strumenti disponibili per gestire questo tumore del sangue cronico ma ostinato.

Citazione: Gui, L., Liu, H., Wang, H. et al. Abexinostat, a histone deacetylases inhibitor, for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a multi-center, single-arm phase 2 study. Sig Transduct Target Ther 11, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02646-z

Parole chiave: linfoma follicolare, abexinostat, terapia epigenetica, cancro recidivato refrattario, inibitore delle istone deacetilasi