Abexinostat, מעכב היסטון דיאצטילאזות, עבור מטופלים עם לימפומה שורשית חוזרת או עמידה לטיפול: מחקר פאזה 2 רב‑מרכזי בעל זרוע אחת

מדוע המחקר הזה חשוב

לימפומה שורשית היא סרטן דם בעל קצב גדילה איטי שלעתים קרובות חוזר לאחר הטיפול, מה שהופך את הטיפול לסדרה ממושכת של הפוגות והסתמנות חוזרת. רבים בסופו של דבר נותרים ללא אופציות טובות, במיוחד לאחר מספר סבבים של כימותרפיה ונוגדנים מונוקלונליים. במחקר זה נבחן טיפול אוראלי בשם אבקסינוסטט במקרים שקשה לטפל בהם, בשאלה פשוטה עם השלכות משמעותיות: האם כדור שממוקד ב"מפסקים" הביולוגיים של הסרטן יכול לצמצם גידולים ולשמור עליהם תחת שליטה מבלי לגרום לתופעות לוואי בלתי נסבלות?

צורה עקשנית של סרטן הדם

לימפומה שורשית נובעת מתאים B, תאי דם לבנים שאחראים בדרך כלל לייצור נוגדנים. בניגוד ללימפומות אגרסיביות יותר, היא נוטה לגדול לאט אך נדיר להירפא. מטופלים רבים מגיבים לטיפולי קו ראשון המבוססים על נוגדני אנטי‑CD20 כמו ריטוקסימאב בשילוב כימותרפיה, ורבים מקבלים טיפול אחזקה בנוגדנים כדי להאריך את ההפוגה. עם זאת, בערך אחד מכל חמישה מטופלים יש החמרה בתוך שנתיים מתחילת הטיפול, וטיפולים חוזרים עלולים להוביל לעמידות, להפוגות קצרות יותר ולפגיעה משמעותית באיכות החיים. לאחר שתי שורות טיפול או יותר, לרופאים יש אפשרויות — כגון נוגדנים דו‑ספציפיים, טיפולי CAR T‑cell וכדורים ממוקדים — אך לכל אחת מהן יש מגבלות בזמינות, במורכבות, בעלות או בתופעות הלוואי. טיפולים חדשים שניתן לנהל בקלות כתרופות אוראליות נשארים מבוקשים מאוד.

הארכת מחדש של מפסקי ההדלקה והכיבוי של הסרטן

המחקר מתמקד בהיסטון דיאצטילאזות, אנזימים המסייעים לשלוט עד כמה ה‑DNA דחוס ואילו גנים פעילים או מושתקים. בלימפומה שורשית, בגידולים רבים יש מוטציות באנזימים שמוסיפים או מסירים תגים כימיים קטנים על היסטונים, מה שמפר את שכבת הבקרה הזו ועוזר לתאי הסרטן לשרוד. אבקסינוסטט שייך לכיתת תרופות הנקראות מעכבי היסטון דיאצטילאז (HDAC), שמטרתן לשחרר את הדחיסה הבלתי‑נורמלית של ה‑DNA ולהפעיל מחדש גנים המעכבים גדילת גידול או מעוררים מוות תאי. ניסויים מוקדמים וקטנים יותר הציעו שאבקסינוסטט יכול להיות פעיל נגד לימפומות תאי B במינון של 80 מיליגרם פעמיים ביום, במתכונת של שבוע טיפול ושבוע הפסקה כדי לאזן בין יעילות לסבילות. הניסוי החדש תוכנן לבחון עד כמה לוח זמנים זה עובד במיוחד באנשים עם לימפומה שורשית חוזרת או עמידה.

כיצד הניסוי נערך

חוקרים ממספר מרכזי סרטן ברחבי סין רשמו 90 מבוגרים שלימפומה שורשית שלהם חזרה או לא הגיבה לאחר לפחות שתי שורות טיפול סטנדרטיות שכללו תמיד אנטי‑CD20. רוב המטופלים היו בשלבים מתקדמים והיו להם חציוני שלוש שורות טיפול קודמות, מה שמשקף קבוצה שטופלה באופן נרחב. כל המשתתפים קיבלו קפסולות אבקסינוסטט פעמיים ביום למשך שבעה ימים, לאחריהם שבעה ימים הפסקה, במחזורים של 28 יום. הטיפול נמשך עד התקדמות המחלה, עד שתופעות הלוואי נעשו בלתי‑קבלות, או עד שהמטופל או הרופא החליטו להפסיק. ועדת ביקורת בלתי תלויה, באמצעות כללים סטנדרטיים להדמיה, העריכה עד כמה הגידולים הצטמצמו, כמה זמן ארכו התגובות, כמה זמן נשארו המטופלים ללא התקדמות ומה היה ההישרדות הכוללת.

ממצאים עיקריים

מבין 82 מטופלים עם סריקות שניתן להעריך וטיפול קודם מספק, כמעט 70% ראו את גידוליהם מצטמצמים בחצי לפחות, וכ‑15% דיווחו על היעלמות כל המחלה הניתנת לזיהוי בהדמיה. שליטה כוללת במחלה — שכוללת הצטמקות חלקית ומחלה יציבה — עמדה על מעל 90%, וגודל הגידול ירד בכמעט תשע מתוך עשרה מטופלים. משך התגובה הטיפוסי היה כ‑14 חודשים, והמטופלים עברו חציון של כמעט 14 חודשים עד שהמחלה החמירה שוב. ההישרדות הכוללת התקרבה לכארבע שנים במועד הניתוח, כאשר מרבית המטופלים עדיין בחיים. תוצאות אלה נמצאות באותו טווח כמו מספר אפשרויות מודרניות לקו שלישי, אף על פי שאבקסינוסטט שימש לבד ולא בשילוב עם תרופות נוספות.

תופעות לוואי ואיזון בטיחות

הפשרה העיקרית עם אבקסינוסטט הייתה השפעתו על מוח העצם, שבו מיוצרים תאי הדם. יותר ממחצית המטופלים פיתחו ספירת טסיות נמוכה, ורבים חוו ירידות בתאי דם לבנים, במיוחד בנויטרופילים, מה שעלול להעלות את הסיכון לזיהומים. עם זאת, שינויים בדם אלה היו בדרך כלל הפיכים עם השעיות מינון או התאמות, ורק שלושה מטופלים הפסיקו טיפול בגלל תופעות לוואי. שתי מיתות אירעו כתוצאה מדימום מוחי וזיהום COVID‑19, אך החוקרים קבעו ששתי המקרים אינם קשורים לתרופה. לא נראו מקרי מוות שקשורים לטיפול. בהשוואה לכמה טיפולים מתקדמים אחרים ללימפומה שורשית — שעלולים לגרום לתגובות חיסוניות עזות כמו תסמונת שחרור ציטוקינים — דפוס תופעות הלוואי של אבקסינוסטט, אף שהוא משמעותי, נראה בדרך כלל ניתן לניהול באמצעות מעקב זהיר.

מה זה יכול להצביע עבור מטופלים

לאנשים שלימפומה שורשית שלהם חזרה מספר פעמים, אבקסינוסטט מציע אופציה מבטיחה חדשה: כדור הנלקח בבית שיכול לצמצם או לייצב גידולים ברוב גדול של מטופלים למשך יותר משנה בממוצע, עם תופעות לוואי שלמרות שהן נפוצות — ברובן ניתנות לשליטה. מכיוון שמדובר במחקר בעל זרוע אחת שבוצע בקרב מטופלים בסין ללא קבוצת השוואה, הממצאים צריכים אישור בניסויים אקראיים רחבים יותר. מחקרים כאלו כבר מתנהלים, כולל שילובים של אבקסינוסטט עם סוכנים נוספים. עם זאת, ניסוי פאזה 2 זה מציע כי מיקוד "דימרים" אפיגנטיים של הסרטן יכול לתרגם לתועלת מציאותית ועלול בקרוב להרחיב את כלי הניהול עבור סרטן דם כרוני אך עקשני זה.

ציטוט: Gui, L., Liu, H., Wang, H. et al. Abexinostat, a histone deacetylases inhibitor, for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a multi-center, single-arm phase 2 study. Sig Transduct Target Ther 11, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02646-z

מילות מפתח: לימפומה שורשית, אבקסינוסטט, טיפול אפיגנטי, סרטן חוזר עמיד לטיפול, מעכב היסטון דיאצטילאז