アベキシノスタット（ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬）：再発・難治性濾胞性リンパ腫患者を対象とした多施設単群第2相試験

このがん研究が重要な理由

濾胞性リンパ腫は増殖が比較的遅い血液がんで、治療後に再発することが多く、寛解と再発を繰り返す長期の経過をたどりがちです。特に化学療法や抗体薬を何回も受けた後には有効な選択肢が尽きることがあり得ます。本試験は、こうした手ごわい症例に経口薬アベキシノスタットを投与して評価するもので、単純だが重大な問いを立てています。つまり、がんの「制御スイッチ」を標的にする錠剤が腫瘍を縮小させ、耐えがたい副作用を招かずに病勢を抑えられるか、ということです。

しぶといタイプの血液がん

濾胞性リンパ腫は抗体を作る役割をもつB細胞に由来します。より攻撃的なリンパ腫とは異なり増殖は緩やかですが、治癒することは稀です。患者は通常、リツキシマブなどの抗CD20抗体を中心とした一次治療に反応し、寛解を延長するために維持抗体療法を受けることが多いです。しかし、治療開始から2年以内に約5人に1人が再発し、繰り返しの治療は耐性化、寛解期間の短縮、生活の質の低下を招きます。二つ以上の前治療を受けた後には、二重特異性抗体、CAR-T細胞療法、標的経口薬など選択肢はありますが、いずれも入手性、実施の複雑さ、費用、副作用などの制約があります。単純な経口薬として投与できる、新しく扱いやすい治療は依然として強く求められています。

がんのオン・オフスイッチの書き換え

本試験はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）に着目しています。これらの酵素はDNAの折りたたみ具合とどの遺伝子がオンまたはオフになるかを制御するのに関与します。濾胞性リンパ腫では、ヒストンに付く化学的な標識を付けたり外したりする酵素に変異を持つ腫瘍が多く、この制御が乱れてがん細胞の生存を助けます。アベキシノスタットはHDAC阻害薬に属し、この異常なDNAの凝集をほぐして腫瘍増殖を抑える遺伝子や細胞死を誘導する遺伝子を再活性化することを狙います。これまでの小規模試験では、80 mgを1日2回、1週投与して1週休薬のスケジュールが有効性と忍容性のバランスを取る可能性が示唆されていました。本試験はその投与法が再発・難治性濾胞性リンパ腫患者でどの程度機能するかを検討するよう設計されました。

試験の実施方法

中国の複数のがんセンターの研究者が、少なくとも2回の標準治療（いずれも抗CD20抗体を含む）後に再発または治療抵抗性となった成人90例を登録しました。大半は進行期で、前治療回数の中央値は3回と、集中的に治療を受けた集団でした。全参加者はアベキシノスタットカプセルを1日2回、7日間投与して7日間休薬、を28日周期で行いました。治療は病勢進行、副作用の許容限度超過、あるいは患者または医師の判断で中止するまで継続されました。独立審査委員会が標準化された画像評価基準に基づき腫瘍縮小度、奏効持続期間、無増悪生存期間、全生存期間を評価しました。

研究結果

評価可能な画像と十分な前治療を有する82例のうち、約70%が腫瘍を半分以上縮小させ、約15%は画像上で検出可能な病変がすべて消失しました。部分奏効や病勢安定を含む全体の疾病コントロール率は90%超で、腫瘍サイズは約9割の患者で減少しました。奏効の中央値持続期間は約14か月、無増悪生存の中央値もほぼ14か月でした。解析時点での全生存は約4年に迫り、大多数の患者が存命でした。これらの成績は、アベキシノスタットが単独で用いられたにもかかわらず、いくつかの他の現行の三次治療選択肢と同程度の範囲にあります。

副作用と安全性のバランス

アベキシノスタットの主なトレードオフは骨髄への影響、すなわち血球産生の抑制でした。半数以上の患者で血小板減少が見られ、好中球を含む白血球減少も多く、感染リスクを高める可能性があります。しかし、これらの血液学的変化は通常、投与中断や減量で可逆的であり、副作用を理由に治療を中止した患者は3例にとどまりました。脳出血とCOVID‑19感染による2例の死亡が報告されましたが、いずれも試験薬とは無関係と判断され、治療関連死は認められませんでした。サイトカイン放出症候群のような強い免疫反応を起こすことがある他の高度治療法と比べると、アベキシノスタットの副作用プロファイルは重篤な面はあるものの、慎重なモニタリングによって概ね管理可能に見えました。

患者にとっての意味

何度も再発した濾胞性リンパ腫患者にとって、アベキシノスタットは有望な新規選択肢を示します。自宅で服用できる錠剤として、多くの患者で腫瘍を縮小または安定化させ、平均で1年以上の効果が期待でき、副作用も頻度は高いものの主にコントロール可能です。ただし、本試験は対照群を持たない単群試験で中国人患者を対象としているため、結果はより広範でランダム化された試験で確認する必要があります。現在、アベキシノスタットを他剤と併用する試験など、さらなる検討が進行中です。それでもこの第2相試験は、がんのエピジェネティックな“調光スイッチ”を標的にすることで臨床的利益が得られる可能性を示しており、この慢性で手ごわい血液がんの治療選択肢を拡げる可能性を示唆しています。

引用: Gui, L., Liu, H., Wang, H. et al. Abexinostat, a histone deacetylases inhibitor, for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a multi-center, single-arm phase 2 study. Sig Transduct Target Ther 11, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02646-z

キーワード: 濾胞性リンパ腫, アベキシノスタット, エピジェネティック療法, 再発・難治がん, ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬