I polimorfismi rs3024839 e rs2227483 con un meccanismo patogenetico immunitario offrono un punto di partenza per la diagnosi e il test di suscettibilità per l'infarto miocardico

Perché i tuoi geni possono influire sugli infarti

Gli infarti vengono spesso attribuiti a ipertensione, fumo o colesterolo alto. Tuttavia molte persone che seguono una dieta attenta e fanno esercizio subiscono comunque un infarto, talvolta come primo segno di malattia cardiaca. Questo studio pone una domanda semplice ma rilevante: cambiamenti ereditari specifici nel nostro DNA possono aiutare a spiegare chi è più a rischio molto prima che compaiano i sintomi, e questi cambiamenti agiscono attraverso il sistema immunitario dell’organismo?

Cercare un rischio nascosto nel nostro DNA

I ricercatori si sono concentrati su due piccole differenze nel DNA, chiamate varianti, in geni che contribuiscono a controllare le risposte immunitarie: STAT4 e IL22. Questi geni funzionano come interruttori che modulano quanto intensamente l’organismo reagisce a danni e infezioni. Poiché l’infiammazione cronica di basso grado è centrale nell’ostruzione delle arterie e negli infarti, il gruppo si è chiesto se versioni particolari di STAT4 e IL22 potessero aumentare silenziosamente la probabilità di un infarto. Per mettere alla prova questa ipotesi hanno studiato 400 pazienti che avevano subito il loro primo infarto e li hanno confrontati con 400 individui sani di età e sesso simili appartenenti alla stessa popolazione mediorientale.

Utilizzando diverse tecniche di laboratorio ad alta sensibilità, il team ha letto il DNA di ciascuna persona per determinare quale variante fosse presente nei siti di STAT4 e IL22. Hanno poi misurato quanto erano attivi questi geni, quanto era compatto il DNA circostante (un fattore che aiuta a stabilire se un gene è “acceso” o “spento”) e diversi marker immunitari nel sangue. Tra questi marker vi erano cellule T regolatorie che contribuiscono a calmare l’infiammazione, una molecola di segnalazione chiamata TGF‑β1 che sostiene queste cellule calmanti, una proteina di risposta al danno chiamata p53 collegata alla morte cellulare, e cellule endoteliali circolanti che segnalano lesioni alla parete dei vasi sanguigni.

Varianti geniche associate al rischio di infarto

Entrambe le varianti del DNA si sono dimostrate fortemente correlate con gli infarti. Oltre il 99% dei pazienti portava le versioni alterate di STAT4 (rs3024839) e IL22 (rs2227483), e queste versioni erano significativamente più comuni nei pazienti rispetto ai controlli sani. Le persone con le forme di rischio avevano una probabilità di subire un infarto circa due‑tre volte maggiore. Quando i ricercatori hanno costruito un modello predittivo che combinava questi marcatori genetici con fattori di rischio noti come ipertensione, colesterolo alto, glicemia elevata, malattia coronarica e fumo, il modello è stato in grado di separare in modo molto chiaro gli individui ad alto rischio da quelli a basso rischio. In termini statistici, il modello genetico da solo ha mostrato una performance “eccellente” nel distinguere pazienti e controlli.

A livello molecolare, le varianti di rischio modificavano il comportamento dei geni. Nelle persone con infarto, STAT4 era più attivo e il DNA nel sito della sua variante risultava più “aperto”, rendendo più facile l’attivazione del gene. Al contrario, l’attività di IL22 era ridotta e la regione di DNA era più compatta, rendendo più difficile la sua espressione. Questo squilibrio verso più STAT4 e meno IL22 è coerente con una risposta immunitaria più aggressiva e meno controllata nel cuore e nei vasi sanguigni.

Come lo squilibrio immunitario danneggia il cuore

I cambiamenti genetici non agivano in isolamento; rimodellavano il panorama immunitario. I pazienti portatori di queste varianti avevano livelli nettamente più bassi di cellule T regolatorie contrassegnate da FOXP3, insieme a una ridotta attività del gene FOXP3 e a livelli inferiori di TGF‑β1, una molecola che normalmente favorisce lo sviluppo di queste cellule calmanti. Allo stesso tempo, i marker di danno e infiammazione risultavano più elevati. La proteina p53, che può innescare la morte programmata delle cellule nei miociti stressati, era aumentata, coerente con una maggiore perdita cellulare dopo un infarto. Il sangue dei portatori delle varianti mostrava anche più monociti infiammatori attivati e un maggior numero di cellule endoteliali circolanti, segno che l’endotelio dei vasi era danneggiato e rilasciava cellule nel flusso sanguigno. Nel complesso, questi risultati delineano una catena che va da alterazioni ereditarie del DNA, a uno squilibrio immunitario, a pareti vascolari più fragili e a un danno cardiaco più grave.

Cosa potrebbe significare per la prevenzione futura

Per il lettore non specialista, il messaggio è che alcune persone possono essere “preparate” all’infarto non solo dallo stile di vita, ma anche da come il loro sistema immunitario è cablato dai geni. Le varianti specifiche di STAT4 e IL22 studiate qui sembrano spingere l’organismo verso uno stato infiammatorio più dannoso, indebolire le cellule immunitarie protettive e danneggiare i vasi sanguigni, pur essendo fortemente associate a condizioni comuni come ipertensione, colesterolo alto e glicemia elevata. Gli autori suggeriscono che, in futuro, il test di queste e di varianti simili potrebbe aiutare i medici a individuare precocemente individui ad alto rischio—potenzialmente già in età giovanile—e a personalizzare strategie di prevenzione e trattamento di conseguenza. Pur richiedendo ulteriori studi in popolazioni diverse, questo lavoro pone le basi per l’uso di marker immunitari ereditari per perfezionare la predizione del rischio di infarto e, in ultima analisi, per guidare terapie che attenuino l’infiammazione dannosa prima che porti a una crisi.

Citazione: Khosravi Nezhad, Z., Dehghani, F., Molavizade, S. et al. The rs3024839 and rs2227483 polymorphisms with immune pathomechanism offers a starting point for diagnosis and susceptibility testing of myocardial infarction. Sci Rep 16, 10144 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39886-6

Parole chiave: genetica dell'infarto miocardico, malattia cardiaca guidata dal sistema immunitario, varianti STAT4 IL22, predizione del rischio cardiovascolare, infiammazione e attacco cardiaco