Sottotipizzazione della schizofrenia guidata dai dati tramite traiettorie di atrofia cerebrale e connettività funzionale

Perché questa ricerca è importante

La schizofrenia colpisce milioni di persone nel mondo, eppure i medici faticano ancora a spiegare perché i pazienti possano presentare aspetti così diversi tra loro e perché a volte gli esami cerebrali sembrano raccontare storie contraddittorie. Questo studio affronta il problema con una domanda semplice ma potente: e se la schizofrenia non fosse un unico disturbo cerebrale, ma almeno due, ciascuno dei quali si manifesta nel cervello seguendo una propria traiettoria nel tempo? Combinando immagini cerebrali dettagliate con misure di come le regioni cerebrali comunicano tra loro, i ricercatori rivelano distinti “percorsi” di cambiamento cerebrale che possono aiutare a spiegare perché i sintomi e i risultati delle scansioni variano così tanto — e come i trattamenti potrebbero un giorno essere meglio adattati al singolo individuo.

Due percorsi diversi nel cervello

Il team ha analizzato scansioni cerebrali MRI di 85 persone con schizofrenia e 224 volontari sani. Invece di raggruppare tutti i pazienti insieme, ha utilizzato uno strumento guidato dai dati chiamato SuStaIn, progettato per individuare sottotipi nascosti e stadi della malattia a partire da dati trasversali. Questo approccio ha permesso di ricostruire come la perdita di tessuto cerebrale, o atrofia, sembra diffondersi nel cervello nel corso della malattia. L’analisi ha rivelato due sottotipi ben distinti. In un gruppo, chiamato Subtype0, i cambiamenti iniziavano nella parte anteriore del cervello e nelle strutture profonde legate alle emozioni, per poi spostarsi all’indietro. Nell’altro, Subtype1, i cambiamenti partivano dalle aree visive e dai nuclei di rilè profondi nella parte posteriore del cervello per poi propagarsi in avanti. Entrambi i percorsi hanno finito per coinvolgere ampie reti, ma hanno seguito vie opposte per arrivarci.

Come differiscono sintomi e funzioni cognitive

Questi sottotipi basati sul cervello non sono state mere curiosità matematiche; si sono allineati ai sintomi reali. Le persone che seguivano il percorso frontale-prima (Subtype0) mostravano sintomi “positivi” più intensi — esperienze aggiunte alla vita normale, come deliri e allucinazioni — e una tendenza maggiore all’ostilità con l’avanzare dello stadio della malattia. Chi seguiva il percorso posteriore-prima (Subtype1) era più incline al ritiro sociale, un sintomo “negativo” caratterizzato dall’allontanamento dagli altri, anche controllando per il grado di avanzamento della malattia. Interessante, il Subtype0 ha ottenuto risultati leggermente migliori in un test di fluenza verbale, che misura la capacità di recuperare e organizzare rapidamente le parole, suggerendo che i due modelli cerebrali sono collegati a profili differenti di funzioni cognitive e comportamento.

Pattern opposti nella comunicazione cerebrale

Oltre alla struttura, i ricercatori hanno esaminato la risonanza magnetica funzionale a riposo, che cattura quanto fortemente diverse regioni cerebrali sincronizzano la loro attività quando una persona è immobile. Anche qui i due sottotipi divergevano. Con il progredire del Subtype0, una connessione chiave tra una regione vicino alla parte posteriore del cervello coinvolta nell’integrazione delle informazioni (giro angolare) e un’area di passaggio importante per la memoria (corteccia entorinale) si indeboliva. Questa “ipoconnettività” suggerisce che i sistemi cerebrali che legano pensieri interiori e ricordi possano gradualmente disfarsi, contribuendo a spiegare difficoltà nel distinguere le esperienze interne dalla realtà esterna. Al contrario, con l’avanzare del Subtype1, diverse connessioni — specialmente quelle che collegano aree visive, centri emotivi e nuclei profondi legati alla ricompensa e all’arousal — diventavano più forti. Questa “iperconnettività” potrebbe rappresentare un tentativo del cervello di compensare danni precoci nelle strutture sensoriali e profonde, ma potrebbe anche distorcere il modo in cui percezioni, emozioni e motivazione vengono integrate.

Fare chiarezza su decenni di risultati contrastanti

Per anni, gli studi di neuroimmagine sulla schizofrenia hanno dato opinioni discordanti sul fatto che i pazienti mostrino troppa poca o troppa connettività tra le regioni cerebrali. Questo lavoro suggerisce che entrambe le posizioni possono essere corrette, ma che finora si è osservato un miscuglio di sottotipi e stadi della malattia. Se alcuni pazienti si trovano in una traiettoria frontale-prima con connessioni che si indeboliscono mentre altri sono in una traiettoria posteriore-prima con connessioni che si rafforzano, la media dei risultati produca naturalmente risultati incoerenti. Separando i pazienti in sottotipi biologicamente fondati e stimando quanto è avanzato ciascun individuo nella propria traiettoria, questo studio offre un modo per districare quelle contraddizioni.

Cosa potrebbe significare per la cura

Per un lettore non specialista, il messaggio principale è che è improbabile che la schizofrenia sia un singolo disturbo cerebrale uniforme. Piuttosto, sembrano esserci almeno due percorsi distinti attraverso i quali la malattia rimodella il cervello — uno caratterizzato da un progressivo disaccoppiamento di reti chiave legate al pensiero e al senso del sé, e un altro da una crescente, e forse iperattiva, comunicazione nei circuiti che collegano visione, emozione e motivazione. Riconoscere questi percorsi diversi potrebbe alla lunga aiutare i clinici a adattare i trattamenti alla biologia di ciascun paziente, scegliendo terapie che attenuino circuiti iperattivi o sostengano quelli che si indeboliscono, al momento giusto. Sebbene lo studio sia trasversale e non possa ancora dimostrare come gli individui cambino nel corso degli anni, pone una base importante per approcci più precisi e specifici per sottotipo nella comprensione e nel trattamento della schizofrenia.

Citazione: Yoshimaru, D., Ouchi, K., Shibukawa, S. et al. Data-driven schizophrenia subtyping via brain atrophy trajectories and functional connectivity. Transl Psychiatry 16, 229 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03968-w

Parole chiave: sottotipi di schizofrenia, connettività cerebrale, risonanza magnetica cerebrale, <keyword>atrofia cerebrale