Il cannabinoide psicoattivo THC inibisce i nocicettori periferici mirando ai canali del sodio NaV1.7 e NaV1.8 coinvolti nella nocicezione

Come un composto famoso della cannabis può intorpidire il dolore alla sua origine

Molti sanno che la cannabis può alleviare il dolore e spesso presumono che lo faccia principalmente modificando il modo in cui il cervello percepisce il disagio. Questo studio rivela un altro aspetto, meno noto: il principio psicoattivo principale della cannabis, il THC, può agire direttamente sui minuscoli nervi che rilevano il dolore nella nostra pelle e nei tessuti. Dimostrando che il THC calma queste terminazioni nervose tramite un meccanismo simile a quello degli anestetici locali, il lavoro suggerisce nuove vie per progettare farmaci analgesici che sfruttino la chimica della cannabis senza fare affidamento soltanto sui suoi effetti psicoattivi.

Dall’effetto generale al controllo locale del dolore

Il THC è noto soprattutto per legarsi ai recettori cannabinoidi nel cervello e nel midollo spinale, producendo sia l’euforia sia una parte del sollievo dal dolore. Ma i segnali del dolore iniziano in realtà lontano dal cervello, in cellule nervose specializzate chiamate nocicettori che rilevano calore nocivo, pressione o sostanze chimiche dannose. Queste cellule usano piccole porte molecolari, chiamate canali del sodio, per generare impulsi elettrici diretti al midollo spinale. Ricerche precedenti hanno mostrato che composti della cannabis non psicoattivi come il CBD e il CBG possono attenuare questi canali del sodio, in particolare due forme note come NaV1.7 e NaV1.8, fortemente legate al dolore. Fino ad ora non era chiaro se lo stesso THC potesse agire su queste stesse porte nei nervi periferici.

Testare il THC sui nervi che percepiscono il dolore

Per verificarlo, i ricercatori hanno isolato neuroni nocicettivi dal ganglio trigeminale di ratto, un ammasso di cellule nervose che trasmettono dolore facciale e cefalee. Usando sottili elettrodi di vetro, hanno registrato quanto facilmente questi neuroni generavano scariche elettriche—potenziali d’azione—quando stimolati. Anche in presenza di un classico bloccante dei canali del sodio (tetrodotossina), l’aggiunta di THC ha ridotto drasticamente la frequenza di scarica dei neuroni, e ciò a concentrazioni micromolari realistiche per i tessuti dopo l’uso della cannabis. Questo dimostra che il THC può calmare direttamente i nocicettori e che il suo effetto è particolarmente marcato su una sottofamiglia di canali del sodio che resistono alla tetrodotossina, fondamentali per il firing ripetuto durante il dolore persistente.

Individuare due porte critiche del sodio

Il gruppo ha quindi espresso singoli tipi di canali del sodio umani in cellule coltivate per vedere quali forme sono effettivamente influenzate dal THC. Hanno scoperto che il THC inibisce potentemente NaV1.7 e NaV1.8—le isoforme fortemente coinvolte nel dolore—lasciando sostanzialmente intatti altri grandi tipi di canali del sodio. Il THC favorisce lo stato “inattivato” non conduttivo di questi canali, un comportamento caratteristico dei farmaci che agiscono come anestetici locali. Quando i ricercatori hanno modificato specifici amminoacidi che costituiscono la classica tasca di legame per gli anestetici locali, il THC è diventato molto meno efficace e ha perso la sua dipendenza dallo stato del canale. Ciò ha identificato la medesima tasca come sito chiave di ancoraggio per il THC su NaV1.8, suggerendo con forza che il THC agisce come un bloccante simile a un anestetico locale su questi canali legati al dolore.

Confronto tra il THC e i suoi cugini non psicoattivi

Gli scienziati hanno anche confrontato il THC con diversi altri cannabinoidi di origine vegetale. Tutti, compresi CBD, CBG e cannabicromene (CBC), potevano inibire NaV1.7 in misura simile. NaV1.8, però, si è mostrato più selettivo: era fortemente bloccato da CBD e CBG ma meno da THC e CBC. Queste differenze probabilmente derivano da sottili caratteristiche strutturali di ciascuna molecola e da quanto bene si adattino alla tasca degli anestetici locali. Poiché NaV1.8 gioca un ruolo rilevante nel sostenere il firing ripetuto nei nocicettori, questa selettività aiuta a spiegare perché i cannabinoidi non psicoattivi talvolta sembrano più potenti del THC nell’attenuare il traffico dei segnali di dolore, pur condividendo uno scheletro chimico correlato.

Cosa significa per i trattamenti del dolore futuri

Nel complesso, lo studio mostra che il THC non è solo un farmaco che agisce sul cervello; può anche silenziare direttamente le terminazioni nervose che percepiscono il dolore bloccando canali del sodio chiave in modo simile a un anestetico locale. Mirando a NaV1.7 e NaV1.8 nella periferia e risparmiando altri canali del sodio, il THC contribuisce a ridurre l’intensità dei segnali di dolore prima che raggiungano il midollo spinale. Questa intuizione chiarisce parte del modo in cui la cannabis allevia il dolore e suggerisce una strada promettente: progettare composti ispirati al THC che rimangano principalmente fuori dal cervello ma si concentrino sui nocicettori periferici. Tali farmaci potrebbero offrire un sollievo dal dolore significativo con meno effetti psicoattivi, fondendo la precisione della farmacologia moderna dei canali ionici con la lunga storia della medicina a base di cannabis.

Citazione: Maatuf, Y., Iskimov, A., Binshtok, A.M. et al. The psychoactive cannabinoid THC inhibits peripheral nociceptors by targeting Na_V1.7 and Na_V1.8 nociceptive sodium channels. Neuropsychopharmacol. 51, 1091–1099 (2026). https://doi.org/10.1038/s41386-026-02355-9

Parole chiave: THC, segnalazione del dolore, canali del sodio, nervi periferici, analgesia da cannabinoidi