El haloperidol induce neuroprotección y mejora la función neuromuscular en modelos murinos y humanos de atrofia muscular espinal

Convertir un fármaco psiquiátrico en un protector nervioso

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad genética que debilita los músculos y que puede ser mortal en la infancia. Los tratamientos actuales benefician a muchos pacientes, pero son difíciles de administrar, muy costosos y no restauran por completo la salud muscular y neuronal. Este estudio plantea una pregunta sencilla pero potente: ¿puede el haloperidol, un antipsicótico usado desde hace mucho tiempo, reutilizarse a dosis mucho más bajas para proteger las neuronas y los músculos afectados en la AME, ofreciendo una opción más accesible y complementaria?

Por qué una enfermedad que provoca pérdida muscular necesita nuevas opciones

La AME se debe a la escasez de una proteína llamada SMN, que las neuronas motoras —las células nerviosas que controlan el movimiento— necesitan para sobrevivir. Los fármacos actuales se centran casi por completo en aumentar SMN en el sistema nervioso, a menudo mediante inyecciones espinales o terapias génicas costosas. Sin embargo, muchos pacientes siguen presentando defectos en la unión neuromuscular, los diminutos puntos de contacto donde los nervios se comunican con los músculos, incluso después de meses de terapia. Los autores sostienen que los tratamientos futuros deben no solo elevar los niveles de SMN de forma más amplia en el organismo, sino también atenuar la inflamación dañina y apoyar directamente la salud del músculo y de la unión neuromuscular.

Probando haloperidol en ratones y células humanas

El equipo había cribado previamente medicamentos aprobados en moscas de la fruta y células humanas y encontró que el haloperidol podía mejorar cómo se procesa el gen de reserva SMN2, aumentando la proteína SMN. En este estudio administraron una dosis baja de haloperidol a una cepa de ratón con AME severa desde poco después del nacimiento. Los ratones tratados vivieron más tiempo, ganaron más peso y mostraron mejor equilibrio, postura y fuerza de las extremidades que sus crías no tratadas. En paralelo, los investigadores cultivaron neuronas motoras y células musculares derivadas de pacientes con AME usando métodos con células madre. Cuando estas células humanas se expusieron a cantidades diminutas de haloperidol, más neuronas motoras sobrevivieron, formaron redes de ramificaciones más ricas y generaron fibras musculares más grandes y mejor conectadas en cocultivo.

Protección de las neuronas, calma de las células de soporte y fortalecimiento de los músculos

En la médula espinal de los ratones, el haloperidol aumentó la proteína SMN en alrededor de un 50 % y casi duplicó SMN en los músculos de las patas. Las neuronas motoras en los animales tratados fueron más numerosas y mostraron menos señales moleculares de muerte celular programada. Los estudios de actividad génica revelaron que cientos de mensajes ligados al procesamiento del ARN, la supervivencia celular y la estructura sináptica se desplazaron hacia un patrón más saludable, incluidos muchos objetivos conocidos dependientes de SMN. De forma importante, el haloperidol también redujo marcadores de astrocitos sobreactivados y remodeló a la microglía —las células inmunitarias del cerebro— hacia una forma más calmada y de reposo. En los músculos, las fibras de un músculo del muslo particularmente vulnerable crecieron más y más uniones neuromusculares estaban completamente inervadas y correctamente maduras, lo que indica una comunicación entre nervios y músculos más fuerte y fiable.

Pistas sobre cómo funciona el fármaco

El haloperidol es más conocido por bloquear los receptores de dopamina D2 a dosis psiquiátricas, pero las dosis bajas empleadas aquí no cambiaron de forma medible esos receptores en el cerebro, la médula espinal ni en las neuronas derivadas de pacientes en ratón. En cambio, los datos apuntan a una acción dual: aumentos modestos pero significativos de la proteína SMN junto con efectos más amplios de “mantenimiento” sobre el procesamiento del ARN, las vías de muerte celular, la inflamación y la función mitocondrial. Algunos genes ligados a la producción de energía y al manejo de lípidos en el músculo también cambiaron, lo que sugiere que el fármaco podría corregir parcialmente las alteraciones metabólicas observadas en el músculo de la AME, aunque el impacto exacto en las mitocondrias requerirá trabajo futuro.

Qué podría significar esto para las personas con AME

Para lectores no especializados, el mensaje clave es que un fármaco antiguo y económico —el haloperidol— podría, a dosis bajas y cuidadosamente elegidas, ayudar a preservar la conexión nervio-músculo en la AME en lugar de limitarse a alterar el estado de ánimo o el comportamiento. Tanto en ratones como en modelos con células humanas, prolongó la supervivencia de las neuronas motoras, mejoró el tamaño muscular y fortaleció las uniones microscópicas que permiten el movimiento, todo ello mientras atenuaba la inflamación dañina. Aunque queda mucho por probar, especialmente en cuanto a la seguridad a largo plazo y la mejor manera de combinarlo con las terapias de AME existentes, esta investigación sugiere que el haloperidol podría llegar a ser un complemento práctico o una alternativa que haga que las mejoras actuales en fuerza e independencia sean más duraderas.

Cita: Menduti, G., Perez-Gomez, R., Berenger-Currias, N. et al. Haloperidol induces neuroprotection and enhances neuromuscular function in both murine and human models of spinal muscular atrophy. Exp Mol Med 58, 1216–1229 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01689-0

Palabras clave: atrofia muscular espinal, reposicionamiento de fármacos, haloperidol, neuronas motoras, unión neuromuscular