基于肽的靶向药物递送策略用于骨关节炎治疗

将药物送入疼痛关节的新途径

骨关节炎是导致关节疼痛和功能丧失的最常见原因之一，但目前的治疗多以缓解症状为主，而难以阻止疾病进展。一个重要且出人意料的原因很简单：药物很难到达并停留在关节的正确部位。本文综述探讨了如何通过可定制的微小分子——肽，将药物运送到病变关节组织深处，从而有望把短暂的止痛转化为真正的长期修复。

为什么治疗磨损性关节炎如此困难

如今，骨关节炎已不再被视为单纯的软骨“磨损”。它是一种牵涉软骨、滑膜、下方骨骼、韧带、脂肪垫及润养它们的液体等全关节的疾病。每种组织都有其特定的结构和化学性质，共同构成药物必须面对的一系列屏障。注射入关节腔的药物会被关节液和血管迅速带走，难以穿透致密的网状组织。口服或静脉给药到达的是血液丰富的关节内膜和骨骼，但只有极少部分进入软骨，绝大多数被其他组织夺走。因此，许多有前景的分子无法到达最需要它们的部位，或无法停留足够久以发挥作用。

肽：智能定向装置

肽是由氨基酸构成的短链，位于小分子药物与大型抗体疗法之间。由于科学家可以逐个氨基酸地调整其序列，肽能够被设计为特异性结合某一靶点：某类胶原、富含糖的凝胶、细胞表面甚至骨中的微小矿物晶体。作者描述了两类发现这类“归巢”序列的主要方法：对巨量肽库的广泛筛选，以及基于组织已知特征（例如整体电荷）进行的理性设计。一旦被鉴定，这些归巢肽可被连接到药物、纳米颗粒或外泌体等生物载体上，引导它们进入软骨、滑膜或软骨下骨并帮助其滞留。

抵达软骨、关节内膜与骨骼

软骨是覆盖骨端的光滑组织，尤其难以到达，因为它致密且缺乏血管。在这里，识别软骨主要构成成分的肽非常有用。有些肽结合赋予软骨强度的胶原纤维；另一些则利用组织强烈的负电荷，采用带正电的序列像磁铁一样被吸入并滞留。这些载体可携带抗炎蛋白、促进修复的生长因子、影像剂或携带基因的外泌体，使药物能够穿透软骨全深度并在其中停留数日。类似策略也可用于滑膜，在那里特异性肽可靶向成纤维样细胞、免疫细胞或疾病过程中萌发的异常新生血管，集中递送抑制炎症的药物。在软骨下的骨组织中，肽能将疗法引导至成骨细胞、破骨细胞或矿物本身，帮助重新平衡会加重骨关节炎的骨重塑过程。

本身即为药物的肽

除了作为定位信标外，一些肽本身也可作为治疗药物。越来越多的类激素和信号肽能够抑制炎症、保护软骨细胞免受损伤、促进新基质生成或减弱关节神经的疼痛信号。例如，经修饰的胰高血糖样肽‑1（GLP‑1）变体，已用于治疗糖尿病和肥胖症，也能保护关节组织免受炎性应激。其他肽模拟鼓励软骨生长的天然因子，或阻断触发疼痛的分子。许多此类候选肽在动物模型中显示出益处，其中一些基于已在临床用于其他适应症的药物，使其作为骨关节炎的再利用目标更具吸引力。

延长肽类疗法效力与改进检测方法

一个主要难题是肽通常寿命短；血液和关节液中的酶会迅速降解它们，肾脏也会清除它们。综述列举了几种解决方法。化学家可以在易受攻击的位点替换非标准氨基酸，用二硫键把肽缝成环以固定构象，或将它们连接到聚合物、脂质或蛋白等更大分子上以减慢降解和清除速度。与此同时，计算机辅助设计和模拟开始加速新稳定序列的寻找并预测它们如何结合靶点。在测试方面，将人类软骨、滑膜、骨与可控流体流合并的高级“关节芯片”模型，可能比传统细胞培养或动物研究提供更现实的验证平台，帮助在进入昂贵的临床试验前筛选大量设计。

迈向更智能、更持久的关节疗法

综合来看，本文综述的工作指向一个前景：未来治疗骨关节炎的方法将不仅仅缓解疼痛，而是通过精确地将强效疗法递送到关节的各个关键组织并使其停留足够长的时间，从而改变疾病进程。定制肽既可作为地址标签也可作为活性药物，在复杂的关节“地形”中导航，同时减少对其他部位的暴露。随着稳定性工程、计算指导设计和与人体更相关的检测系统不断成熟，基于肽的策略或可最终实现恢复运动与舒适的疾病修饰性治疗，为骨关节炎患者带来福音。

引用: Hakim, B., Zhang, H., Selvadoss, A. et al. Peptide-based targeted drug delivery strategies for osteoarthritis treatment. npj Biomed. Innov. 3, 27 (2026). https://doi.org/10.1038/s44385-026-00082-w

关键词: 骨关节炎, 肽类药物递送, 软骨靶向, 关节炎症, 再生医学