ALDOB K87 乳酰化驱动线粒体分裂与肺动脉高压的代谢重编程

这对肺与心脏健康为何重要

肺动脉高压是一种严重疾病，肺内血管变窄变硬，给右心带来额外负担。许多现有药物主要放松血管，但对阻止根本性损伤作用有限。本研究揭示了一种常见代谢产物——乳酸，如何重编程肺血管细胞并将其推向病理状态，提示可从根源而非仅缓解症状来开发新型治疗策略。

从日常糖代谢到血管损伤

我们体内的细胞通常在细胞内的线粒体中通过有序燃烧营养物质产生能量。肺动脉高压时，包裹肺动脉的平滑肌细胞向一种更快但效率更低的能量代谢方式转变，类似肿瘤细胞：更依赖糖酵解并产生过量乳酸。研究者发现，肺动脉高压的患者和大鼠在血管细胞中乳酸水平和乳酸相关蛋白修饰增多，这与动脉壁增厚和右心功能受损同步出现。

乳酸如何翻转分子开关

乳酸常被视为代谢废物，但在这里它更像一种信号分子。研究团队发现乳酸会附着在一种参与糖代谢的酶——醛缩酶 B（aldolase B）上的特定位点。这个化学标记位于单个氨基酸（K87），会增强该酶的活性。酶活性增强导致更多乳酸产生，进而带来更多此类标记，形成自我强化的循环。在低氧条件下，这一循环被激活，肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移能力增强，并向更具纤维性、成瘢痕倾向的表型转变，从而促进血管狭窄。

在线粒体内将其撕裂

研究表明，ALDOB 的这一乳酰化不仅加速糖代谢，还改变了线粒体形态。在健康细胞中线粒体通常呈长而相连的网络；而病态细胞中则断裂成许多小片段。被乳酰化的 ALDOB 通过改变 DRP1 的修饰状态和细胞定位，将 DRP1 招募到线粒体表面。一旦 DRP1 在线粒体外膜富集，这些“动力工厂”就会分裂。断裂的线粒体效率降低，支持了肺动脉高压中观察到的侵袭性、易增殖的细胞行为。

细胞自身的刹车及其失效

细胞并非完全无法抵抗这一乳酸驱动的循环。它们拥有一种内源“擦除”酶 SIRT1，可以从像 ALDOB 这样的蛋白上去除乳酰化标记。作者发现肺动脉高压时 SIRT1 水平下降，使该擦除功能被削弱。当在血管细胞中增强 SIRT1 时，乳酰化标记被去除，糖代谢被抑制，线粒体网络恢复健康，细胞的增殖和迁移倾向也降低。在动物实验中，抑制 ALDOB 乳酰化或模拟未被标记的形式可缓解肺血管重塑和心脏负担，而模拟持续被标记的状态则加重病理特征。

对未来治疗的意义

总体而言，这项工作描绘出一条联系低氧、乳酸积聚、蛋白质改变、线粒体破裂与肺血管损伤的链条。简言之，乳酸—ALDOB—DRP1 轴把能量管理失衡转化为结构性损害。对患者而言，这意味着抑制乳酸积累、阻断 ALDOB 的有害乳酰化或者增强 SIRT1 的“擦除”活性，可能有助于放慢甚至逆转导致肺动脉高压致命性的血管改变，为超越单纯血管舒张药物的治疗提供新思路。

引用: Yi, L., He, W., He, C. et al. ALDOB K87 lactylation drives mitochondrial fission and metabolic reprogramming in pulmonary hypertension. Commun Biol 9, 682 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09934-y

关键词: 肺动脉高压, 乳酸代谢, 线粒体分裂, 血管重塑, SIRT1