Лактиляция ALDOB на K87 стимулирует митохондриальный расщепление и метаболическую перенастройку при легочной гипертензии

Почему это важно для легких и сердца

Легочная гипертензия — серьезное состояние, при котором сосуды в легких сужаются и становятся жесткими, что нагружает правую сторону сердца. Многие существующие лекарства в основном расширяют эти сосуды, но мало воздействуют на лежащие в основе повреждения. В этом исследовании показано, как обычный метаболит — лактат — может перепрограммировать клетки сосудов легких и переводить их в состояние, способствующее развитию болезни, указывая на новые подходы к лечению причины, а не только симптомов.

От повседневного сжигания сахара к повреждению сосудов

Клетки в нашем организме обычно вырабатывают энергию, осторожно «сжигая» питательные вещества в митохондриях — маленьких «электростанциях» внутри клетки. При легочной гипертензии гладкомышечные клетки, выстилающие легочные артерии, переключаются на более быстрый, но менее эффективный способ получения энергии, похожий на поведение раковых клеток. Они больше полагаются на расщепление сахара и производят избыток лактата. Исследователи показали, что у людей и крыс с легочной гипертензией повышены уровни лактата и увеличено количество лактат‑связанной модификации белков в этих клетках сосудов, что коррелирует с утолщением стенок артерий и ослаблением правого сердца.

Как лактат переключает молекулярный тумблер

Лактат часто считают метаболическим «мусором», но здесь он действует как сигнал. Команда обнаружила, что лактат присоединяется к конкретному участку фермента альдолазы B, участвующего в расщеплении сахара. Эта химическая метка, расположенная на одной аминокислоте (K87), повышает активность фермента. Ускоренная работа фермента порождает еще больше лактата, что в свою очередь увеличивает число меток, создавая самоподдерживающуюся петлю. При низком уровне кислорода, когда эта петля активна, гладкомышечные клетки легочных артерий начинают быстрее делиться, сильнее мигрировать и переходить в более фиброзный, рубцевый фенотип — все это способствует сужению сосудов.

Разрывание митохондрий внутри клеток сосудов

Исследование показывает, что лактильная метка на альдолазе B делает больше, чем просто ускоряет использование сахара; она также изменяет форму митохондрий. В здоровых клетках митохондрии образуют длинные связанные сети. В больных клетках они распадаются на множество мелких фрагментов. Меченая альдолаза B привлекает другой белок, DRP1, к митохондриям, меняя модификации DRP1 и его субклеточное распределение. Когда DRP1 собирается на поверхности митохондрий, «электростанции» расщепляются. Фрагментированные митохондрии менее эффективны и поддерживают агрессивное, пролиферативное поведение, характерное для легочной гипертензии.

Собственный «тормоз» клетки и как он дает сбой

Клетки не полностью подчинены этой лактат‑управляемой петле. У них есть встроенный «стирающий» фермент SIRT1, который способен удалять лактильные метки с белков, таких как альдолаза B. Авторы выявили снижение уровня SIRT1 при легочной гипертензии, что ослабляет эту функцию «стирания». Повышение SIRT1 в клетках сосудов снимало лактильную метку, успокаивало сахарный метаболизм, восстанавливало более здоровые митохондриальные сети и снижало склонность клеток к делению и миграции. У животных снижение лактиляции альдолазы B или имитация немеченой формы облегчало ремоделирование сосудов легких и нагрузку на сердце, тогда как имитация постоянно меченого состояния ухудшала признаки болезни.

Что это значит для будущих методов лечения

В целом работа описывает цепочку, связывающую низкий кислород, избыток лактата, измененные белки, разрушенные митохондрии и поврежденные сосуды легких. Проще говоря, ось лактат–альдолаза B–DRP1 превращает нарушение энергетического обмена в структурное повреждение легких. Для пациентов это означает, что терапевтические стратегии, направленные на уменьшение накопления лактата, блокирование вредной метки на альдолазе B или усиление «стирающей» активности SIRT1, могут замедлить или даже обратить изменения сосудов, делающие легочную гипертензию такой опасной, предлагая новый подход помимо стандартных сосудорасширяющих препаратов.

Цитирование: Yi, L., He, W., He, C. et al. ALDOB K87 lactylation drives mitochondrial fission and metabolic reprogramming in pulmonary hypertension. Commun Biol 9, 682 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09934-y

Ключевые слова: легочная гипертензия, метаболизм лактата, митохондриальное расщепление, ремоделирование сосудов, SIRT1