لاكتيلة K87 في ALDOB تحفز انقسام الميتوكوندريا وإعادة برمجة التمثيل الغذائي في ارتفاع ضغط الدم الرئوي

لماذا هذا مهم لصحة الرئتين والقلب

ارتفاع ضغط الدم الرئوي حالة خطيرة حيث تضيق وتصلب الأوعية الدموية في الرئتين، مما يزيد العبء على الجانب الأيمن من القلب. العديد من الأدوية الحالية تقتصر في الغالب على إرخاء هذه الأوعية لكنها تفعل القليل لإيقاف التلف الكامن. تكشف هذه الدراسة كيف أن ناتجًا أيضيًا شائعًا، اللاكتات، يمكنه إعادة برمجة خلايا أوعية الرئة ودفعها إلى حالة مرضية مغيرة للأمر، مما يشير إلى طرق جديدة لعلاج السبب الجذري بدلًا من معالجة الأعراض فقط.

من حرق السكر اليومي إلى تلف الأوعية

تنتج خلايا أجسامنا عادة الطاقة عبر حرق المغذيات في ميتوكوندرياها، «محطات الطاقة» الصغيرة داخل كل خلية. في ارتفاع ضغط الدم الرئوي، تميل خلايا العضلات الملساء التي تبطن شرايين الرئة إلى نمط أسرع لكن أقل كفاءة لصنع الطاقة، شبيه بما يحدث في الخلايا السرطانية. تعتمد أكثر على تفكيك السكر وتنتج لاكتات إضافية. تُظهر الدراسة أن المرضى والجرذان المصابين بارتفاع ضغط الدم الرئوي لديهم مستويات لاكتات أعلى وتحوّلات بروتينية مرتبطة باللاكتات داخل هذه الخلايا الوعائية، مصاحبة لجدران شرايين أكثر سمكًا وقصور في أداء الجانب الأيمن من القلب.

كيف يقلب اللاكتات مفتاحًا جزيئيًا

غالبًا ما يُنظر إلى اللاكتات على أنها نفاية أيضية، لكنه هنا يعمل كإشارة. وجد الفريق أن اللاكتات يرتبط بموقع محدد على إنزيم يُدعى ألدولاز B، الذي يساعد في تحلل السكر. هذه الوسمة الكيميائية، الموضوعة على حمض أميني واحد (يسمى K87)، تزيد من نشاط الإنزيم. يسرّع الإنزيم المزيد من تكوين اللاكتات، التي تضيف مزيدًا من الوسم، مكونة حلقة تغذية راجعة ذاتية التعزيز. عندما تنشط هذه الحلقة تحت ظروف نقص الأكسجة، تنمو خلايا العضلات الملساء في شرايين الرئة بسرعة أكبر، وتهاجر أكثر، وتتحول إلى نوع ليفي مكوّن للندوب، وكلها تسهم في تضييق الأوعية.

تفكيك الميتوكوندريا داخل خلايا الأوعية

تُظهر الدراسة أن وسم اللاكتات على ألدولاز B يفعل أكثر من تسريع استخدام السكر؛ فهو يعيد تشكيل الميتوكوندريا أيضًا. في الخلايا السليمة، تشكل الميتوكوندريا شبكات طويلة ومتصلة. في الخلايا المريضة، تنكسر إلى شظايا صغيرة كثيرة. يجذب ألدولاز B الموسوم بروتينًا آخر، DRP1، إلى الميتوكوندريا عن طريق تغيير كيفية تعديل DRP1 ومكان وجوده في الخلية. بمجرد أن يتجمع DRP1 على سطح الميتوكوندريا، تنقسم هذه «محطات الطاقة». الميتوكوندريا المجزأة أقل كفاءة وتدعم السلوك العدواني والميال للنمو الذي يُرى في ارتفاع ضغط الدم الرئوي.

مكبح الخلية الداخلي وكيف يفشل

الخلايا ليست تحت رحمة هذه الحلقة المدفوعة باللاكتات بالكامل. تمتلك إنزيمًا «ممحًا» مدمجًا، SIRT1، الذي يمكنه إزالة وسوم اللاكتات من بروتينات مثل ألدولاز B. وجد الباحثون أن مستويات SIRT1 منخفضة في ارتفاع ضغط الدم الرئوي، مما يضعف وظيفة الممحاة هذه. عندما زادوا SIRT1 في خلايا الأوعية، أزال الوسم اللاكتاتي، وأهدأ الأيض السكري، وأعاد شبكات ميتوكوندريا أكثر صحة، وقلل ميل الخلايا للنمو والهجرة. في الحيوانات، خفض وسم ألدولاز B باللاكتات أو محاكاة الشكل غير الموسوم خفف إعادة تشكيل أوعية الرئة والضغط على القلب، بينما جعلت محاكاة الحالة الموسومة باستمرار ملامح المرض أسوأ.

ما يعنيه هذا للعلاجات المستقبلية

مجملًا، ترسم هذه العمل سلسلة تربط بين نقص الأكسجة، فائض اللاكتات، تغيّر البروتينات، تدمير الميتوكوندريا، وتلف أوعية الرئة. ببساطة، محور اللاكتات–ألدولاز B–DRP1 يحوّل سوء إدارة الطاقة إلى إصابة هيكلية في الرئتين. للمرضى، يشير ذلك إلى أن علاجات تحد من تراكم اللاكتات، أو تمنع الوسم الضار على ألدولاز B، أو تعزز نشاط SIRT1 الممحاة قد تساعد في إبطاء أو حتى عكس التغييرات الوعائية التي تجعل ارتفاع ضغط الدم الرئوي مميتًا، مقدمًا زاوية علاجية جديدة تتجاوز أدوية إرخاء الأوعية التقليدية.

الاستشهاد: Yi, L., He, W., He, C. et al. ALDOB K87 lactylation drives mitochondrial fission and metabolic reprogramming in pulmonary hypertension. Commun Biol 9, 682 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09934-y

الكلمات المفتاحية: ارتفاع ضغط الدم الرئوي, تمثيل اللاكتات, انقسام الميتوكوندريا, إعادة تشكيل الأوعية الدموية, SIRT1