ALDOB K87のラクトリレーションが肺高血圧症でミトコンドリア分裂と代謝の再編成を促進する

肺と心臓の健康にとっての重要性

肺高血圧症は、肺の血管が狭く硬くなり、右心室に負担をかける深刻な病態です。現在の多くの治療薬は主に血管を拡張しますが、根本的な損傷の進行を止める効果は限られています。本研究は、一般的な代謝産物である乳酸が肺血管の細胞を再配線し、病態を駆動する状態へと押しやる仕組みを明らかにし、症状の緩和にとどまらない新しい治療方針の可能性を示します。

日常的な糖代謝から血管障害へ

私たちの細胞は通常、ミトコンドリアという小さな“発電所”で栄養を燃焼させてエネルギーを作ります。肺高血圧症では肺動脈を覆う平滑筋細胞が、がん細胞に似たより速いが効率の低いエネルギー産生様式へとシフトします。これらの細胞は糖分解に依存し、過剰な乳酸を生み出します。研究者らは、肺高血圧症の患者とラットで乳酸レベルが上昇し、血管細胞内で乳酸に結びついたタンパク質修飾が増えることを示しており、これらは血管壁の肥厚や右心機能の悪化と一致していました。

乳酸が分子スイッチを入れる仕組み

乳酸は単なる代謝廃棄物と見なされがちですが、本研究ではシグナルとして働きます。研究チームは、乳酸が糖代謝に関与する酵素アルドラーゼB（ALDOB）の特定の残基に付くことを発見しました。この化学的なタグは単一のアミノ酸（K87）に付加され、酵素活性を高めます。酵素活性が上がるとさらに多くの乳酸が生成され、さらにタグが付けられるという自己増強のループが形成されます。このループが低酸素条件下で活性化すると、肺動脈の平滑筋細胞は増殖・移動しやすくなり、線維化傾向へ変化して血管の狭窄を助長します。

血管細胞内でミトコンドリアを粉々にする

アルドラーゼBのこの乳酸タグは、糖代謝を促進するだけでなくミトコンドリアの形態も変化させます。健常な細胞ではミトコンドリアは長くつながったネットワークを形成しますが、病的な細胞では多数の小さな断片に分裂します。タグ化されたALDOBは、別のタンパク質であるDRP1の修飾や細胞内局在を変え、DRP1をミトコンドリアへ引き寄せます。DRP1がミトコンドリア表面に集合すると、これらの“発電所”は分裂します。断片化したミトコンドリアは効率が低下し、肺高血圧症で見られる攻撃的で増殖志向の表現型を支えます。

細胞に備わるブレーキとその故障

細胞はこの乳酸駆動のループの犠牲になるだけではありません。タンパク質から乳酸タグを除去する“消しゴム”酵素であるSIRT1を備えています。著者らは肺高血圧症でSIRT1のレベルが低下しており、この消去機能が弱まっていることを見出しました。血管細胞でSIRT1を増やすと、乳酸タグが除去され、糖代謝が落ち着き、ミトコンドリアネットワークが回復し、細胞の増殖や移動性が低下しました。動物実験でも、ALDOBのラクトリレーションを低下させるか非修飾型を模倣すると肺血管のリモデリングと心臓の負担が軽減され、逆に常にタグが付いた状態を模倣すると病態が悪化しました。

将来の治療への示唆

まとめると、本研究は低酸素、過剰な乳酸、タンパク質修飾、ミトコンドリア破壊、そして肺血管障害をつなぐ連鎖を描き出しました。簡潔に言えば、乳酸–ALDOB–DRP1軸がエネルギーの誤管理を肺の構造的損傷へと変換します。臨床的には、乳酸の蓄積を抑えること、ALDOBへの有害なタグ付けを阻止すること、あるいはSIRT1の“消しゴム”活性を高める治療が、血管拡張薬に加えて肺高血圧症の致死性を引き起こす血管変化を遅らせたり逆転させたりする可能性を示唆します。

引用: Yi, L., He, W., He, C. et al. ALDOB K87 lactylation drives mitochondrial fission and metabolic reprogramming in pulmonary hypertension. Commun Biol 9, 682 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09934-y

キーワード: 肺高血圧症, 乳酸代謝, ミトコンドリア分裂, 血管リモデリング, SIRT1