肝脏中的可溶性环氧化物水解酶在小鼠腹主动脉瘤形成中起协调作用

这对心脏健康为何重要

腹主动脉瘤是腹部主动脉上的无声膨出，可能会突然破裂并导致致命的内出血。如今，医生大多采用观察随访的策略，仅在动脉瘤增大到足以抵消手术风险时才考虑手术。本研究揭示了一个意想不到的共犯：肝脏。研究人员表明，一种常见的肝脏酶有助于驱动削弱主动脉壁的炎症，在小鼠中阻断该酶可以防止动脉瘤形成。他们的发现指向一种新型药物方向，未来可能减缓或阻止这种危险疾病的进展。

肝脏与动脉之间的隐秘对话

研究小组聚焦于腹主动脉瘤（AAA），这种疾病每年在全球导致数以万计的死亡，尤其常见于老年男性和吸烟者。他们怀疑肝脏——会产生许多与炎症相关蛋白的器官——在AAA中可能扮演比以往认为更重要的角色。肝细胞中一种称为可溶性环氧化物水解酶（sEH）的酶，已知会将某些脂肪酸分子从镇静、保护性形式转化为更具攻击性的形式。由于sEH在肝脏中的活性远高于血管，作者提出肝脏中的sEH可能在协调逐步侵蚀主动脉壁的炎症中发挥作用。

当肝脏加剧炎性反应时

研究人员使用两种不同的小鼠AAA模型——一种由激素输注驱动，另一种由局部化学损伤引起——发现随着动脉瘤发展，肝脏中sEH的表达和活性显著上升，而主动脉本身的sEH水平保持较低。当他们给小鼠使用一种高度选择性的sEH抑制药，或仅在肝细胞中基因敲除sEH时，动脉瘤形成的几率明显降低，已有的主动脉膨出也更小。经处理的小鼠显示主动脉弹性纤维破裂更少，免疫细胞入侵减少，以及有助于破坏血管壁的组织重塑酶含量降低。与此同时，肝脏产生的两种强效炎性蛋白——补体C3和血清淀粉样蛋白A减少，这两者已知可在血液中循环并在受损动脉中沉积。

受损动脉向肝脏发出的信号

这种通讯并非单向。在一组巧妙的实验中，科学家将健康的肝脏切片与从尚未完全形成动脉瘤的小鼠取出的受损主动脉一同培养。仅仅将受损主动脉放在肝组织旁边，就足以促进肝脏中sEH活性和炎症基因表达的上调。对包围受损主动脉的培养液进行蛋白质谱分析指向了若干候选信使，其中一种尤为突出：半乳凝素-3，一种由受压或濒死细胞释放的糖结合蛋白。当团队用纯化的半乳凝素-3处理肝组织时，sEH和肝脏炎性因子显著上升——但在缺失sEH的肝组织中这一效应消失。结果表明，受损的主动脉向肝脏发送求救信号，肝脏随后开启sEH并放大全身性炎症反应。

血液中有害的脂肪信使

研究人员接着寻找由sEH产生的、可能将肝脏激活与动脉瘤生长连接起来的特定脂肪酸代谢物。他们锁定了一种名为12,13-DiHOME的分子，它来源于亚油酸——一种常见于植物油和加工食品的成分。在患有动脉瘤的小鼠中，血液和肝脏来源的体液中12,13-DiHOME水平升高，并在sEH被抑制时下降。肝脏缺失sEH的基因工程小鼠该分子的水平更低，而其更为温和的前体水平更高。当将正常肝脏切片暴露于12,13-DiHOME时，它们分泌了更多的补体C3和血清淀粉样蛋白A，而相关的脂肪分子几乎无显著作用。重要的是，来自患有AAA的人的血样也显示出高于匹配无动脉瘤个体的12,13-DiHOME水平，暗示该通路在人体中也可能存在。

通往更温和治疗的新路径

综上所述，研究勾勒出一个环路：受损的主动脉释放诸如半乳凝素-3之类的求救分子，激活肝脏中的sEH。肝脏随后向血流释放炎性蛋白和特定的脂肪酸产物12,13-DiHOME，这些物质在主动脉壁积聚并促使动脉瘤增长。在小鼠中，通过抑制肝脏sEH打断这一环路可大幅减少动脉瘤形成，且并非通过降低血压或胆固醇来实现。目前已有几种sEH抑制药正在针对其他疾病进行早期人体试验，这提出了将它们重新用于减缓AAA进展的可能性。尽管仍需在人体中做更多研究，这项工作将我们对动脉瘤的认识从单纯的局部血管问题，重塑为主动脉与肝脏之间的长距离对话所致的疾病。

引用: Kim, D.S., Horimatsu, T., Ogbi, M. et al. Soluble epoxide hydrolase in the liver orchestrates abdominal aortic aneurysm formation in mice. Commun Biol 9, 504 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09765-x

关键词: 腹主动脉瘤, 肝脏炎症, 可溶性环氧化物水解酶, 脂肪酸代谢物, 半乳凝素-3