האנזים אפוקסיד היידרולאז מסיס בכבד מארגן היווצרות אנוריזמת אבי העורקים הבטנית בעכברים

מדוע זה חשוב לבריאות הלב

אנוריזמות של אבי העורקים הבטני הן בליטות שקטות בעורק הראשי של הבטן שיכולות להתפוצץ בפתאומיות ולגרום לדימום פנימי קטלני. כיום, הרופאים בעיקר צופים וממתינים, ומציעים ניתוח רק כאשר האנוריזמה מתרחבת דיו כדי להצדיק את הסיכונים. המחקר הזה חושף שותף בלתי צפוי לפשע: הכבד. החוקרים מראים כי אנזים שכיח בכבד מסייע בהנעת הדלקת שמחלישה את דופן האבי העורקים, וכי חסימת אנזים זה בעכברים יכולה למנוע את היווצרות האנוריזמות. הממצאים שלהם מצביעים על סוג חדש של תרופה שעשויה בעתיד להאט או לעצור את המחלה המסוכנת הזו.

שיחה נסתרת בין הכבד לעורק

הצוות התמקד באנוריזמת אבי העורקים הבטנית (AAA), מצב שגורם לעשרות אלפי מקרי מוות ברחבי העולם מדי שנה, במיוחד בגברים מבוגרים ובעישון. הם חשדו כי הכבד, שמייצר שפע של חלבונים הקשורים לדלקת, עשוי למלא תפקיד גדול יותר ב-AAA ממה שנחשד קודם. אנזים מסוים בתאי הכבד, הקרוי אפוקסיד היידרולאז מסיס (sEH), מוכר בכך שהוא ממיר מולקולות חומצות שומן בצורתן המרגיעה והמגוננת לצורות תוקפניות יותר. מכיוון ש-sEH פעיל בהרבה יותר בכבד מאשר בכלי הדם, המחברים שאלו האם sEH ממקור כבד עשוי לארגן את הדלקת שמאיטה את סחיקת דופן האבי העורקים.

כשהכבד מחריף את החום הדלקתי

באמצעות שני מודלים שונים של AAA בעכברים — אחד מונע על ידי הזרקת הורמון והשני על ידי פציעה כימית מקומית לאבי העורקים — החוקרים מצאו שרמות ופעילות ה-sEH בכבד עלו בצורה חדה עם התפתחות האנוריזמות, בעוד שהרמות באבי העורקים עצמם נותרו נמוכות. כאשר הם נתנו לעכברים תרופה סלקטיבית מאוד החוסמת את sEH, או השביתו גנטית את sEH רק בתאי הכבד, הסיכוי להיווצרות אנוריזמות ירד משמעותית והבליטות הקיימות היו קטנות יותר. בעכברים מטופלים נצפו פחות קרעים בסיבים האלסטיים של האבי העורקים, פלישה מוגבלת של תאי חיסון וכמויות נמוכות יותר של אנזימים המתאימים לשיקום רקמות שלרוב מסייעים להשמיד את דופן הכלי. במקביל, הכבד ייצר פחות משני חלבוני דלקת חזקים — קומפלמנט C3 ו-amyloid A הסרום — הידועים בכך שהם מסתובבים בדם ומתיישבים בעורקים פגועים.

אותות מעורק פגוע אל הכבד

התשדורות לא היו חד-כיווניות. בסדרת ניסויים חכמה, המדענים גידלו פרוסות כבד בריאות יחד עם אבי עורקים פגועים שנלקחו מעכברים לפני שהאנוריזמות היו בשלמותן. פשוט להניח את האבי העורקים הפגוע ליד רקמת הכבד הספיקה כדי להגביר את פעילות ה-sEH ואת הביטוי הגנטי של גורמי דלקת בכבד. פרופיל החלבונים של הנוזל שסביב האבי העורקים הפגוע הצביע על מספר שליחים מועמדים, ואחד מהם בלט במיוחד: גלקטין-3, חלבון הקושר סוכרים שמשתחרר מתאים תחת מתח או תאים מתים. כאשר הצוות השרה רקמת כבד בגלקטין-3 מזוקק, sEH וגורמי דלקת בכבד עלו באופן חד — אך השפעה זו נעלמה ברקמת כבד שחסרה sEH. הממצאים מציעים שאבי העורקים הפגוע שולח אותות מצוקה לכבד, והכבד בתורו מדליק את sEH ומעצים דלקת מערכתית.

שליח שומני מזיק במחזור הדם

לאחר מכן חיפשו החוקרים תוצרי חומצות שומן ספציפיים שמיוצרים על ידי sEH שעשויים לקשר בין הופעלוּת הכבד לצמיחת האנוריזמה. הם התרכזו ב-12,13-DiHOME, מולקולה המיוצרת מחומצת השומן לינולאית, מרכיב נפוץ בשמן צמחי ומאכלים מעובדים. בעכברים עם אנוריזמות, רמות 12,13-DiHOME היו מוגברות בדם ובנוזלים שמקורם בכבד וירדו כאשר sEH נחסם. עכברים שהונדסו להיעדר sEH בכבד הציגו רמות נמוכות יותר של המולקולה הזו ורמות גבוהות יותר של הקדם־צורה המרגיעה שלה. כאשר פרוסות כבד תקינות הושרו ב-12,13-DiHOME, הן הפרישו יותר קומפלמנט C3 ו-amyloid A של הסרום, בעוד שמולקולות שומן קרובות השפיעו במידה מועטה. באופן חשוב, דגימות דם מאנשים עם AAA הראו גם הן רמות גבוהות יותר של 12,13-DiHOME בהשוואה לאנשים תואמים ללא אנוריזמות, מה שמעיד על כך שהמסלול הזה פעיל גם בבני אדם.

נתיבים חדשים לטיפולים עדינים יותר

לסיכום, העבודה מתארת לולאה שבה אבי עורקים פגוע משחרר מולקולות מצוקה, כמו גלקטין-3, שמפעילות את sEH בכבד. הכבד ואז מוצף את מחזור הדם בחלבוני דלקת ובמוצר חומצת שומן ספציפי, 12,13-DiHOME, המצטברים בדופן האבי העורקים ועוזרים לצמיחת האנוריזמות. שבירת הלולאה על ידי עיכוב sEH בכבד הקטינה במידה ניכרת את היווצרות האנוריזמות בעכברים, מבלי להוריד לחץ דם או כולסטרול. מספר תרופות החוסמות sEH כבר נמצאות בניסויים מוקדמים בבני אדם למצבים אחרים, מה שמעלה את האפשרות שניתן יהיה להתאים אותן בעתיד להאטת התקדמות ה-AAA. בעוד שעדיין דרוש מחקר נוסף בבני אדם, המחקר הזה משנה את התפיסה שלנו לגבי אנוריזמות: לא רק בעיה מקומית של כלי דם, אלא מחלה של תקשורת לטווח ארוך בין האבי העורקים לכבד.

ציטוט: Kim, D.S., Horimatsu, T., Ogbi, M. et al. Soluble epoxide hydrolase in the liver orchestrates abdominal aortic aneurysm formation in mice. Commun Biol 9, 504 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09765-x

מילות מפתח: אנוריזמת אבי העורקים הבטנית, דלקת כבד, אפוקסיד היידרולאז מסיס, מטבוליטים של חומצות שומן, גלקטין-3