Soluble Epoxidhydrolase in der Leber orchestriert die Bildung von abdominellen Aortenaneurysmen bei Mäusen

Warum das für die Herzgesundheit wichtig ist

Abdominelle Aortenaneurysmen sind stille Ausbuchtungen der Hauptschlagader im Bauch, die plötzlich reißen und zu tödlichen inneren Blutungen führen können. Heute beobachten Ärztinnen und Ärzte meist abwartend und bieten eine Operation erst an, wenn das Aneurysma groß genug ist, um das Risiko zu rechtfertigen. Diese Studie offenbart einen unerwarteten Komplizen: die Leber. Die Forschenden zeigen, dass ein in der Leber häufig vorkendes Enzym die Entzündung antreibt, die die Aortenwand schwächt, und dass die Hemmung dieses Enzyms bei Mäusen die Entstehung von Aneurysmen verhindern kann. Die Ergebnisse deuten auf eine neue Art von Medikament hin, die eines Tages das Fortschreiten dieser gefährlichen Erkrankung verlangsamen oder stoppen könnte.

Ein verborgenes Gespräch zwischen Leber und Arterie

Das Team konzentrierte sich auf das abdominelle Aortenaneurysma (AAA), eine Erkrankung, die weltweit jährlich für Zehntausende von Todesfällen verantwortlich ist, insbesondere bei älteren Männern und Rauchern. Sie vermuteten, dass die Leber, die viele entzündungsbezogene Proteine produziert, eine größere Rolle beim AAA spielen könnte als bisher angenommen. Ein bestimmtes Enzym in Leberzellen, die sogenannte soluble Epoxidhydrolase (sEH), ist dafür bekannt, bestimmte Fettsäuremoleküle von beruhigenden, schützenden Formen in aggressivere umzuwandeln. Da sEH in der Leber deutlich aktiver ist als in Blutgefäßen, fragten die Autorinnen und Autoren, ob leberbasierte sEH die Entzündung orchestrieren könnte, die langsam die Aortenwand angreift.

Wenn die Leber die Entzündungsintensität erhöht

Anhand von zwei verschiedenen Mausmodellen für AAA — eines durch eine Hormoninfusion angetrieben und das andere durch eine örtliche chemische Verletzung der Aorta — fanden die Forschenden heraus, dass sEH-Spiegel und -Aktivität in der Leber während der Aneurysmenbildung anstiegen, während die Werte in der Aorta selbst niedrig blieben. Als sie den Mäusen ein hochselektives Medikament verabreichten, das sEH blockiert, oder sEH genetisch nur in Leberzellen entfernten, bildeten sich deutlich seltener Aneurysmen und bestehende Aortenwölbungen waren kleiner. Die behandelten Mäuse zeigten weniger Brüche in den elastischen Fasern der Aorta, weniger Eindringen von Immunzellen und geringere Mengen an Gewebe-umbauenden Enzymen, die normalerweise die Gefäßwand zerstören helfen. Gleichzeitig produzierte die Leber weniger von zwei starken entzündlichen Proteinen, Komplement C3 und Serum-Amyloid A, die dafür bekannt sind, im Blut zu zirkulieren und sich in geschädigten Arterien abzulagern.

Signale von einer geschädigten Arterie zur Leber

Die Kommunikation verlief nicht nur in eine Richtung. In einem durchdachten Experiment bauten die Wissenschaftler gesunde Leberstücke zusammen mit verletzten Aorten von Mäusen auf, bevor sich die Aneurysmen vollständig gebildet hatten. Allein das Nebeneinanderlegen der geschädigten Aorta und des Lebergewebes reichte aus, um die sEH-Aktivität und die Expression entzündlicher Gene in der Leber zu steigern. Die Proteom-Analyse der Flüssigkeit um die verletzten Aorten wies auf mehrere potenzielle Botenstoffe hin, von denen einer besonders auffiel: Galectin-3, ein zuckerbindendes Protein, das von gestressten oder sterbenden Zellen freigesetzt wird. Als das Team Lebergewebe mit gereinigtem Galectin-3 behandelte, stiegen sEH und leberspezifische Entzündungsfaktoren stark an — dieser Effekt verschwand jedoch in Lebergewebe ohne sEH. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine verletzte Aorta Alarmstoffe an die Leber sendet, die daraufhin sEH aktivieren und die systemische Entzündung hochfahren.

Ein schädlicher Fettbotenstoff im Blutkreislauf

Die Forschenden suchten anschließend nach konkreten Fettsäureabbauprodukten, die von sEH gebildet werden und die Aktivierung der Leber mit dem Aneurysmawachstum verbinden könnten. Sie konzentrierten sich auf 12,13-DiHOME, ein Molekül, das aus Linolsäure gewonnen wird — einem in Speiseölen und verarbeiteten Lebensmitteln häufig vorkommenden Baustein. Bei Mäusen mit Aneurysmen waren die Spiegel von 12,13-DiHOME im Blut und in leberabgeleiteten Flüssigkeiten erhöht und sanken, wenn sEH blockiert wurde. Mäuse, in denen sEH in der Leber fehlte, wiesen niedrigere Spiegel dieses Moleküls und höhere Spiegel seines vergleichsweise harmloseren Vorläufers auf. Als normale Leberstücke 12,13-DiHOME ausgesetzt wurden, schütteten sie mehr Komplement C3 und Serum-Amyloid A aus, während verwandte Fettsäuremoleküle wenig Wirkung zeigten. Wichtig ist, dass auch Blutproben von Menschen mit AAA höhere 12,13-DiHOME-Spiegel zeigten als bei alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen ohne Aneurysma, was darauf hindeutet, dass dieser Weg auch beim Menschen aktiv sein könnte.

Neue Wege zu schonenderen Behandlungen

Zusammengefasst zeichnet die Arbeit eine Schleife nach, in der eine geschädigte Aorta Alarmmoleküle wie Galectin-3 freisetzt, die sEH in der Leber aktivieren. Die Leber flutet dann den Blutkreislauf mit entzündlichen Proteinen und einem spezifischen Fettsäureprodukt, 12,13-DiHOME, das sich in der Aortenwand anreichert und das Wachstum von Aneurysmen fördert. Das Unterbrechen dieser Schleife durch Hemmung von sEH in der Leber verringerte die Aneurysmenbildung bei Mäusen deutlich, ohne Blutdruck oder Cholesterin zu senken. Mehrere sEH-blockierende Wirkstoffe befinden sich bereits in frühen Studien am Menschen für andere Erkrankungen, was die Möglichkeit eröffnet, dass sie eines Tages zur Verlangsamung des AAA-Verlaufs umfunktioniert werden könnten. Zwar sind weitere Studien am Menschen nötig, doch diese Studie verändert die Sicht auf Aneurysmen: weg von einem rein lokalen Gefäßproblem hin zu einer Erkrankung, die auf Fernkommunikation zwischen Aorta und Leber beruht.

Zitation: Kim, D.S., Horimatsu, T., Ogbi, M. et al. Soluble epoxide hydrolase in the liver orchestrates abdominal aortic aneurysm formation in mice. Commun Biol 9, 504 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09765-x

Schlüsselwörter: abdominelles Aortenaneurysma, Leberentzündung, solubles Epoxidhydrolase, Fettsäuremetaboliten, Galectin-3