L’hydrolase époxyde soluble du foie orchestre la formation d’anévrisme de l’aorte abdominale chez la souris

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Les anévrismes de l’aorte abdominale sont des excroissances silencieuses de la principale artère abdominale qui peuvent se rompre soudainement et provoquer des hémorragies internes mortelles. Aujourd’hui, les médecins pratiquent surtout une surveillance attentive et n’interviennent chirurgicalement que lorsque l’anévrisme devient suffisamment volumineux pour que les bénéfices l’emportent sur les risques. Cette étude révèle un complice inattendu : le foie. Les chercheurs montrent qu’une enzyme hépatique courante contribue à l’inflammation qui fragilise la paroi aortique, et que bloquer cette enzyme chez la souris peut empêcher la formation d’anévrismes. Leurs résultats ouvrent la voie à un nouveau type de traitement qui pourrait un jour ralentir ou arrêter cette maladie dangereuse.

Une conversation cachée entre le foie et l’artère

L’équipe s’est concentrée sur l’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA), une pathologie responsable de dizaines de milliers de décès chaque année dans le monde, en particulier chez les hommes âgés et les fumeurs. Ils ont émis l’hypothèse que le foie, qui produit de nombreuses protéines liées à l’inflammation, pourrait jouer un rôle plus important dans l’AAA qu’on ne le pensait. Une enzyme particulière des cellules hépatiques, appelée hydrolase époxyde soluble (sEH), est connue pour transformer certains acides gras d’une forme apaisante et protectrice en formes plus pro-inflammatoires. Parce que la sEH est beaucoup plus active dans le foie que dans les vaisseaux sanguins, les auteurs ont demandé si la sEH d’origine hépatique pourrait orchestrer l’inflammation qui érode lentement la paroi aortique.

Quand le foie intensifie l’inflammation

En utilisant deux modèles murins différents d’AAA — l’un induit par une perfusion hormonale et l’autre par une lésion chimique locale de l’aorte — les chercheurs ont constaté que les niveaux et l’activité de la sEH dans le foie augmentaient au fur et à mesure du développement des anévrismes, tandis que les niveaux dans l’aorte elle-même restaient faibles. Lorsqu’ils ont administré aux souris un médicament hautement sélectif bloquant la sEH, ou supprimé génétiquement la sEH uniquement dans les cellules du foie, les anévrismes se sont formés beaucoup moins fréquemment et les renflements aortiques existants étaient plus petits. Les souris traitées présentaient moins de ruptures des fibres élastiques de l’aorte, moins d’infiltration par les cellules immunitaires et des quantités réduites d’enzymes de remodelage tissulaire qui contribuent habituellement à la destruction de la paroi vasculaire. Parallèlement, le foie produisait moins de deux puissantes protéines inflammatoires, le complément C3 et l’amyloïde sérique A, connues pour circuler dans le sang et se déposer dans les artères endommagées.

Des signaux d’une artère blessée vers le foie

La communication n’était pas unilatérale. Dans une série d’expériences ingénieuse, les scientifiques ont cultivé des tranches de foie sain en contact avec des aortes lésées prélevées chez des souris avant que les anévrismes ne soient complètement formés. Le simple fait de placer l’aorte endommagée à côté du tissu hépatique suffisait à stimuler l’activité de la sEH et l’expression des gènes inflammatoires dans le foie. Le profilage protéique du liquide entourant les aortes blessées a mis en évidence plusieurs messagers candidats, et un en particulier s’est démarqué : la galectine-3, une protéine liant les sucres libérée par des cellules stressées ou mourantes. Lorsque l’équipe a exposé le tissu hépatique à de la galectine-3 purifiée, la sEH et les facteurs inflammatoires hépatiques ont fortement augmenté — mais cet effet disparaissait dans les tissus hépatiques dépourvus de sEH. Les résultats suggèrent qu’une aorte lésée envoie des signaux de détresse au foie, qui active alors la sEH et amplifie l’inflammation systémique.

Un messager lipidique nocif dans la circulation

Les chercheurs ont ensuite recherché des sous-produits d’acides gras spécifiques générés par la sEH qui pourraient relier l’activation hépatique à la croissance d’anévrisme. Ils se sont intéressés au 12,13-DiHOME, une molécule dérivée de l’acide linoléique, composant courant des huiles végétales et des aliments transformés. Chez les souris porteuses d’anévrismes, les taux de 12,13-DiHOME étaient élevés dans le sang et les fluides d’origine hépatique, et diminuaient lorsque la sEH était bloquée. Les souris génétiquement privées de sEH hépatique présentaient des niveaux plus faibles de cette molécule et des niveaux plus élevés de son précurseur plus bénin. Lorsque des tranches de foie normales étaient exposées au 12,13-DiHOME, elles sécrétaient davantage de complément C3 et d’amyloïde sérique A, tandis que des lipides apparentés avaient peu d’effet. Fait important, des échantillons sanguins de personnes atteintes d’AAA montraient également des taux plus élevés de 12,13-DiHOME que des individus appariés sans anévrisme, laissant penser que cette voie est aussi active chez l’humain.

Nouvelles pistes vers des traitements plus doux

Pris ensemble, ces travaux décrivent une boucle dans laquelle une aorte endommagée libère des molécules de détresse, telles que la galectine-3, qui activent la sEH dans le foie. Le foie inonde ensuite la circulation de protéines inflammatoires et d’un produit lipidique spécifique, le 12,13-DiHOME, qui s’accumulent dans la paroi aortique et favorisent la croissance des anévrismes. Rompre cette boucle en inhibant la sEH dans le foie a fortement réduit la formation d’anévrismes chez la souris, sans abaisser la pression artérielle ni le cholestérol. Plusieurs médicaments inhibiteurs de la sEH sont déjà en essais précoces chez l’homme pour d’autres affections, ce qui laisse envisager qu’ils pourraient un jour être réorientés pour ralentir la progression des AAA. Bien que des recherches supplémentaires chez l’humain soient nécessaires, cette étude modifie notre regard sur les anévrismes, qui ne sont plus seulement un problème local de vaisseau mais une maladie résultant d’une communication à distance entre l’aorte et le foie.

Citation: Kim, D.S., Horimatsu, T., Ogbi, M. et al. Soluble epoxide hydrolase in the liver orchestrates abdominal aortic aneurysm formation in mice. Commun Biol 9, 504 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09765-x

Mots-clés: anévrisme de l’aorte abdominale, inflammation hépatique, hydrolase époxyde soluble, métabolites d’acides gras, galectine-3