La epóxido hidrolasa soluble en el hígado orquesta la formación de aneurisma aórtico abdominal en ratones

Por qué esto importa para la salud del corazón

Los aneurismas aórticos abdominales son abultamientos silenciosos en la arteria principal del abdomen que pueden romperse de forma súbita y causar hemorragias internas mortales. Hoy en día, los médicos suelen vigilar y esperar, ofreciendo cirugía solo cuando el aneurisma alcanza un tamaño en el que los beneficios compensan los riesgos. Este estudio revela un cómplice inesperado: el hígado. Los investigadores muestran que una enzima hepática habitual impulsa la inflamación que debilita la pared aórtica, y que bloquear esta enzima en ratones puede prevenir la formación de aneurismas. Sus hallazgos apuntan hacia un nuevo tipo de fármaco que podría, algún día, ralentizar o detener esta enfermedad peligrosa.

Una conversación oculta entre hígado y arteria

El equipo se centró en el aneurisma aórtico abdominal (AAA), una afección responsable de decenas de miles de muertes en todo el mundo cada año, especialmente en hombres mayores y fumadores. Sospechaban que el hígado, que produce muchas proteínas relacionadas con la inflamación, podría tener un papel mayor en el AAA de lo que se pensaba. Una enzima concreta en las células hepáticas, denominada epóxido hidrolasa soluble (sEH), es conocida por convertir ciertas moléculas derivadas de ácidos grasos de formas calmantes y protectoras en otras más agresivas. Dado que la sEH es mucho más activa en el hígado que en los vasos sanguíneos, los autores se preguntaron si la sEH de origen hepático podría estar orquestando la inflamación que erosiona lentamente la pared aórtica.

Cuando el hígado sube la temperatura inflamatoria

Usando dos modelos de ratón diferentes de AAA —uno inducido por la infusión de una hormona y otro por una lesión química local en la aorta— los investigadores observaron que los niveles y la actividad de la sEH en el hígado se dispararon a medida que se desarrollaban los aneurismas, mientras que los niveles en la propia aorta permanecieron bajos. Cuando administraron a los ratones un fármaco altamente selectivo que bloquea la sEH, o eliminaron genéticamente la sEH solo en las células hepáticas, los aneurismas fueron mucho menos probables y las protuberancias aórticas existentes eran más pequeñas. Los ratones tratados mostraron menos roturas en las fibras elásticas de la aorta, menos invasión por células inmunitarias y menores cantidades de enzimas remodeladoras de tejido que habitualmente contribuyen a destruir la pared vascular. Al mismo tiempo, el hígado produjo menos de dos potentes proteínas inflamatorias, el complemento C3 y la amiloide sérica A, que se sabe que circulan por la sangre y se depositan en arterias dañadas.

Señales de una arteria dañada hacia el hígado

La comunicación no fue unilateral. En un conjunto ingenioso de experimentos, los científicos cultivaron rodajas de hígado sano junto con aortas lesionadas tomadas de ratones antes de que los aneurismas se hubieran formado por completo. Simplemente colocar la aorta dañada junto al tejido hepático fue suficiente para aumentar la actividad de la sEH y la expresión de genes inflamatorios en el hígado. El perfil proteico del fluido que rodeaba a las aortas lesionadas señaló varios mensajeros candidatos, y uno en particular destacó: la galectina-3, una proteína fijadora de azúcares liberada por células estresadas o moribundas. Cuando el equipo expuso tejido hepático a galectina-3 purificada, la sEH y los factores inflamatorios hepáticos aumentaron bruscamente, pero este efecto desapareció en tejido hepático carente de sEH. Los resultados sugieren que una aorta lesionada envía señales de auxilio al hígado, que a su vez activa la sEH y amplifica la inflamación sistémica.

Un mensajero graso dañino en el torrente sanguíneo

Los investigadores buscaron entonces subproductos específicos de ácidos grasos generados por la sEH que pudieran vincular la activación hepática con el crecimiento del aneurisma. Se centraron en 12,13-DiHOME, una molécula derivada del ácido linoleico, un componente común de aceites vegetales y alimentos procesados. En ratones con aneurismas, los niveles de 12,13-DiHOME estaban elevados en sangre y en fluidos de origen hepático y disminuían cuando se bloqueaba la sEH. Los ratones diseñados para carecer de sEH en el hígado tenían niveles más bajos de esta molécula y niveles más altos de su precursor, más benigno. Cuando rodajas de hígado normal se expusieron a 12,13-DiHOME, secretaron más complemento C3 y amiloide sérica A, mientras que moléculas grasas relacionadas tuvieron poco efecto. De forma importante, muestras de sangre de personas con AAA también mostraron niveles más altos de 12,13-DiHOME que individuos emparejados sin aneurismas, lo que sugiere que esta vía opera también en humanos.

Nuevos caminos hacia tratamientos más suaves

En conjunto, el trabajo describe un circuito en el que una aorta dañada libera moléculas de auxilio, como la galectina-3, que activan la sEH en el hígado. El hígado, a su vez, inunda el torrente sanguíneo con proteínas inflamatorias y un producto específico de ácidos grasos, 12,13-DiHOME, que se acumulan en la pared aórtica y favorecen el crecimiento de los aneurismas. Romper este circuito inhibiendo la sEH en el hígado redujo considerablemente la formación de aneurismas en ratones, sin disminuir la presión arterial ni el colesterol. Varios fármacos que bloquean la sEH ya están en ensayos humanos tempranos para otras condiciones, lo que plantea la posibilidad de que pudieran reproponerse para frenar la progresión del AAA. Aunque se necesita más investigación en humanos, este estudio redefine nuestra visión de los aneurismas: ya no solo como un problema local del vaso, sino como una enfermedad de comunicación a larga distancia entre la aorta y el hígado.

Cita: Kim, D.S., Horimatsu, T., Ogbi, M. et al. Soluble epoxide hydrolase in the liver orchestrates abdominal aortic aneurysm formation in mice. Commun Biol 9, 504 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09765-x

Palabras clave: aneurisma aórtico abdominal, inflamación hepática, epóxido hidrolasa soluble, metabolitos de ácidos grasos, galectina-3