Растворимый эпоксидгидролаза в печени управляет формированием абдоминальной аортальной аневризмы у мышей

Почему это важно для здоровья сердца

Абдоминальные аортальные аневризмы — это тихие выпячивания в главной артерии живота, которые могут внезапно разорваться и вызвать смертельное внутреннее кровотечение. Сегодня врачи в основном наблюдают и ждут, предлагая операцию только тогда, когда размер аневризмы становится достаточным, чтобы оправдать риски. В этом исследовании выявлен неожиданный соучастник: печень. Авторы показывают, что распространённый печёночный фермент способствует воспалению, ослабляющему стенку аорты, и что блокада этого фермента у мышей может предотвратить образование аневризм. Эти результаты указывают на новый класс лекарств, который в будущем может замедлить или остановить это опасное заболевание.

Скрытый диалог между печенью и артерией

Команда сосредоточилась на абдоминальной аортальной аневризме (AAA) — состоянии, которое ежегодно вызывает десятки тысяч смертей во всём мире, особенно у пожилых мужчин и курильщиков. Исследователи предположили, что печень, производящая множество белков, связанных с воспалением, может играть более значимую роль в AAA, чем считалось ранее. Особый фермент в печёночных клетках, называемый растворимой эпоксидгидролазой (sEH), известен тем, что превращает некоторые молекулы жирных кислот из успокаивающих, защитных форм в более агрессивные. Поскольку активность sEH гораздо выше в печени, чем в кровеносных сосудах, авторы задали вопрос, не управляет ли печёночный sEH воспалением, которое постепенно разъедает стенку аорты.

Когда печень усиливает воспаление

Используя две разные модели AAA у мышей — одну, вызванную инфузией гормона, и другую — локальным химическим повреждением аорты — исследователи обнаружили, что уровни и активность sEH в печени резко возрастали по мере развития аневризм, тогда как уровни в самой аорте оставались низкими. Когда мышам давали высокоизбирательный препарат, блокирующий sEH, или генетически удаляли sEH только в печёночных клетках, аневризмы значительно реже формировались, а уже существующие выпячивания аорты были меньших размеров. У пролеченных мышей было меньше разрывов эластических волокон аорты, меньше инфильтрации иммунных клеток и меньшие количества ферментов ремоделирования тканей, которые обычно разрушают стенку сосуда. Одновременно печень вырабатывала меньше двух сильных провоспалительных белков — комплемента C3 и сывороточного амилоида A, известных тем, что они циркулируют в крови и оседают в повреждённых артериях.

Сигналы от повреждённой артерии к печени

Коммуникация шла не в одну сторону. В умном наборе экспериментов учёные выращивали кусочки здоровой печени вместе с повреждёнными аортами, взятыми у мышей до полного формирования аневризм. Просто помещение повреждённой аорты рядом с печёночной тканью было достаточным, чтобы повысить активность sEH и экспрессию провоспалительных генов в печени. Протеиновый анализ жидкости вокруг повреждённых аорт выявил несколько кандидатов на роль посредников, и один из них выделился особенно — галектин-3, сахаросвязывающий белок, выделяемый стрессированными или умирающими клетками. Когда команда обрабатывала печёночную ткань очищенным галектином-3, уровни sEH и печёночных воспалительных факторов резко возрастали — но этот эффект исчезал в ткани печени, лишённой sEH. Результаты указывают на то, что повреждённая аорта посылает сигналы бедствия в печень, которая в ответ включает sEH и усиливает системное воспаление.

Вредоносный жировой вестник в крови

Далее исследователи искали конкретные продукты переработки жирных кислот, создаваемые sEH, которые могли бы связать активацию печени с ростом аневризмы. Они сосредоточились на 12,13‑DiHOME — молекуле, происходящей от линолевой кислоты, распространённого компонента растительных масел и переработанных продуктов. У мышей с аневризмами уровни 12,13‑DiHOME были повышены в крови и жидкостях, происходящих из печени, и снижались при блокаде sEH. Мыши, генетически лишённые печёночного sEH, имели более низкие уровни этой молекулы и более высокие уровни её менее вредного предшественника. Когда нормальные печёночные срезы подвергали воздействию 12,13‑DiHOME, они секретировали больше комплемента C3 и сывороточного амилоида A, тогда как родственные жирные молекулы оказывали мало влияния. Важно, что образцы крови людей с AAA также показали более высокие уровни 12,13‑DiHOME по сравнению с подобранными по характеристикам людьми без аневризм, что указывает на то, что этот путь может действовать и у людей.

Новые пути к более мягким методам лечения

В сумме работа описывает петлю, в которой повреждённая аорта выпускает молекулы бедствия, такие как галектин-3, которые активируют sEH в печени. Печень затем накачивает кровь провоспалительными белками и специфическим продуктом переработки жирных кислот, 12,13‑DiHOME, которые накапливаются в стенке аорты и способствуют росту аневризм. Разрыв этой петли посредством ингибирования печёночного sEH значительно снижал образование аневризм у мышей, не уменьшая при этом кровяное давление или холестерин. Несколько препаратов-блокаторов sEH уже проходят ранние испытания на людях для других состояний, что даёт надежду на их возможное перепрофилирование для замедления прогрессирования AAA. Хотя нужны дополнительные исследования на людях, это исследование меняет представление об аневризмах — с локальной проблемы сосуда на заболевание, обусловленное дальнодействующим взаимодействием между аортой и печенью.

Цитирование: Kim, D.S., Horimatsu, T., Ogbi, M. et al. Soluble epoxide hydrolase in the liver orchestrates abdominal aortic aneurysm formation in mice. Commun Biol 9, 504 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09765-x

Ключевые слова: абдоминальная аортальная аневризма, воспаление печени, растворимая эпоксидгидролаза, метаболиты жирных кислот, галектин-3