PAK5通过Drp1依赖的线粒体中区分裂驱动缺氧性肺动脉高压中的血管重塑

为何低氧与肺部血压至关重要

当人们居住在高海拔、患有慢性肺病或长期处于低氧状态时，肺部血管可能变得僵硬并增厚。这种称为缺氧性肺动脉高压的状况迫使心脏右侧更用力地泵血，可能导致心力衰竭。新研究探讨了肺血管平滑肌细胞内微小结构如何推动这一危险的重塑，并指向一种新的可以作为干预靶点的蛋白。

出问题的微小“发电站”

这项研究聚焦于线粒体——常被称为细胞的发电站。在健康细胞中，线粒体形成长而互联的网络，持续地分裂与融合以维持能量产生与细胞存活的平衡。在缺氧性肺动脉高压中，这些网络过度碎片化。这种变化与肺动脉平滑肌细胞过度增殖并抗凋亡有关，导致血管壁增厚和腔径变窄。作者探究了是什么启动了这种有害的线粒体形态和功能改变。

一个与癌症相关的蛋白进入肺部情景

研究人员将注意力集中在PAK5上，这是一种已知在多种癌症中促进细胞增殖并抑制细胞死亡的蛋白。由于缺氧性肺动脉高压具有类似癌症的特征，如失控的细胞增殖和代谢改变，他们怀疑PAK5也可能参与病变的肺血管。在暴露于低氧的动物模型肺组织以及与间质性肺病或慢性阻塞性肺病相关的肺动脉高压患者样本中，他们发现PAK5水平明显升高。该上调在小肺动脉的平滑肌层尤为显著，正是这一层的细胞在此病变中发生增厚。

PAK5如何重塑线粒体

进一步研究表明，低氧促使PAK5定位到肺动脉平滑肌细胞的线粒体。在那里它与另一种蛋白Drp1直接相互作用，Drp1是线粒体分裂的核心调节因子。在缺氧条件下，更多的Drp1被招募到线粒体上并触发一种特定的中央分裂形式，称为中区分裂（midzone division），将长串线粒体切割成较短的片段。与此同时，有助于线粒体融合的蛋白Mfn1水平下降。这种组合促使线粒体碎片化，而高表达PAK5的细胞显示出更多细胞周期活跃的标志和更快的增殖速度。

阻断连锁反应

科学家随后测试了降低PAK5活性会发生什么。在细胞培养中，通过基因沉默PAK5或用药物抑制其活性，可以减少Drp1在线粒体上的定位，降低中区分裂，并恢复类似Mfn1的促融合蛋白水平。结果是，肺动脉平滑肌细胞增殖减少并表现出更多程序性细胞死亡的迹象。在长期低氧暴露的小鼠中，使用病毒载体特异性下调血管平滑肌细胞中的PAK5，减轻了小肺动脉的增厚，改善了肺循环压力，并缓解了右心室的负担。

从细胞机制到潜在治疗

综合而言，这些发现支持一条明确的事件链：低氧在肺血管平滑肌细胞中上调PAK5，PAK5激活Drp1并诱导线粒体中区分裂，线粒体碎片化，细胞过度增殖，从而推动血管壁重塑。通过中断这一PAK5–Drp1–Mff通路，研究表明可以保护线粒体平衡、抑制异常细胞增生并改善动物模型的心肺功能。对普通读者而言，结论是：一种与癌症相关的蛋白在细胞“发电站”内可能是将健康肺血管转变为狭窄高压管道的关键开关，调低该开关或许为未来疗法提供新途径。

引用: Zhang, J., Yan, H., Wang, Y. et al. PAK5 drives vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension via Drp1-dependent mitochondrial midzone division. Sci Rep 16, 15674 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46809-y

关键词: 缺氧性肺动脉高压, 线粒体分裂, PAK5, Drp1, 肺血管重塑