PAK5 impulsa la remodelación vascular en la hipertensión pulmonar hipóxica mediante la división mitocondrial en la zona media dependiente de Drp1

Por qué importan el bajo oxígeno y la presión pulmonar

Cuando las personas viven en altura, padecen enfermedad crónica pulmonar o enfrentan hipoxia prolongada, los vasos sanguíneos de los pulmones pueden endurecerse y engrosarse. Esta condición, llamada hipertensión pulmonar hipóxica, obliga al lado derecho del corazón a trabajar más y puede conducir a insuficiencia cardíaca. El nuevo estudio explora cómo las estructuras microscópicas dentro de las células musculares de los vasos pulmonares contribuyen a esta peligrosa remodelación y señala una proteína nueva que podría ser un objetivo para frenar o detener el proceso.

Pequeñas centrales eléctricas en apuros

El trabajo se centra en las mitocondrias, las pequeñas estructuras a menudo descritas como las centrales eléctricas de la célula. En células sanas forman largas redes conectadas que se fragmentan y se fusionan constantemente, manteniendo el equilibrio entre la producción de energía y la supervivencia celular. En la hipertensión pulmonar hipóxica, estas redes se vuelven excesivamente fragmentadas. Este cambio se asocia con células del músculo de la arteria pulmonar que se multiplican demasiado rápido y resisten la muerte cuando corresponde, provocando el engrosamiento y el estrechamiento de la pared del vaso. Los autores se preguntaron qué desencadena este cambio perjudicial en la forma y el comportamiento mitocondrial.

Una proteína vinculada al cáncer entra en la historia pulmonar

Los investigadores se centraron en PAK5, una proteína ya conocida por su papel en varios cánceres, donde ayuda a las células a crecer y a evitar la muerte. Dado que la hipertensión pulmonar hipóxica comparte rasgos parecidos al cáncer, como el crecimiento descontrolado de células y el metabolismo alterado, sospecharon que PAK5 podría estar implicada en los vasos pulmonares enfermos. En tejido pulmonar de modelos animales expuestos a baja concentración de oxígeno, así como en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hallaron niveles mucho más altos de PAK5. El aumento fue particularmente pronunciado en la capa de músculo liso de las pequeñas arterias pulmonares, precisamente las células que se engrosan en esta condición.

Cómo PAK5 remodela las mitocondrias

Indagando más a fondo, el equipo mostró que el bajo oxígeno induce la localización de PAK5 en las mitocondrias de las células musculares de la arteria pulmonar. Allí interactuó directamente con otra proteína, Drp1, que es un regulador maestro de la escisión mitocondrial. En hipoxia, más Drp1 se trasladó a las mitocondrias y desencadenó una forma específica de división central conocida como división en la zona media (midzone division), transformando largas hebras mitocondriales en fragmentos más cortos. Al mismo tiempo, los niveles de una proteína de fusión que ayuda a las mitocondrias a unirse, Mfn1, disminuyeron. Esta combinación favoreció la fragmentación, y las células con altos niveles de PAK5 mostraron más marcadores de actividad del ciclo celular y multiplicación acelerada.

Bloquear la reacción en cadena

Los científicos probaron luego qué ocurre al reducir la actividad de PAK5. En cultivo celular, silenciar PAK5 con herramientas genéticas o inhibirla con un fármaco redujo la presencia de Drp1 en las mitocondrias, disminuyó la división en la zona media y restauró proteínas favorables a la fusión como Mfn1. Como resultado, las células del músculo de la arteria pulmonar crecieron menos y mostraron más señales de muerte celular programada. En ratones expuestos a hipoxia crónica, usar un virus para disminuir PAK5 específicamente en las células del músculo liso vascular atenuó el engrosamiento de las pequeñas arterias pulmonares, mejoró las presiones en la circulación pulmonar y alivió la carga sobre el ventrículo derecho del corazón.

Del mecanismo celular al posible tratamiento

En conjunto, estos hallazgos apoyan una cadena de eventos clara: el bajo oxígeno aumenta PAK5 en las células musculares de los vasos pulmonares, PAK5 activa a Drp1 y la división mitocondrial en la zona media, las mitocondrias se fragmentan y las células se multiplican en exceso, impulsando la remodelación de la pared vascular. Al interrumpir esta vía PAK5–Drp1–Mff, el estudio muestra que es posible proteger el equilibrio mitocondrial, frenar el crecimiento celular anómalo y mejorar la función cardiopulmonar en modelos animales. Para un lector general, la conclusión es que una proteína relacionada con el cáncer dentro de las centrales energéticas celulares puede ser un interruptor clave que convierte vasos pulmonares sanos en conductos estrechos de alta presión, y que atenuar este interruptor podría ofrecer una nueva vía para futuras terapias.

Cita: Zhang, J., Yan, H., Wang, Y. et al. PAK5 drives vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension via Drp1-dependent mitochondrial midzone division. Sci Rep 16, 15674 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46809-y

Palabras clave: hipertensión pulmonar hipóxica, fisión mitocondrial, PAK5, Drp1, remodelación vascular pulmonar