PAK5 entraîne le remodelage vasculaire dans l’hypertension pulmonaire hypoxique via une division mitochondriale en zone médiane dépendante de Drp1

Pourquoi le faible oxygène et la pression pulmonaire comptent

Lorsqu’on vit en haute altitude, en cas de maladie pulmonaire chronique ou d’exposition prolongée à un faible taux d’oxygène, les vaisseaux des poumons peuvent se raidir et s’épaissir. Cette pathologie, appelée hypertension pulmonaire hypoxique, oblige le côté droit du cœur à ejecter le sang avec plus de force et peut conduire à une insuffisance cardiaque. La nouvelle étude examine comment de minuscules structures à l’intérieur des cellules musculaires des vaisseaux pulmonaires contribuent à ce remodelage dangereux, et met en lumière une protéine susceptible d’être ciblée pour ralentir ou arrêter le processus.

Les petites centrales énergétiques en difficulté

Le travail porte sur les mitochondries, ces petites structures souvent décrites comme les centrales énergétiques de la cellule. Dans des cellules saines, elles forment de longs réseaux connectés qui se divisent et fusionnent en permanence, maintenant l’équilibre entre production d’énergie et survie cellulaire. Dans l’hypertension pulmonaire hypoxique, ces réseaux deviennent excessivement fragmentés. Ce changement est associé à des cellules musculaires des artères pulmonaires qui se multiplient trop vite et résistent à la mort cellulaire lorsqu’elles devraient disparaître, provoquant l’épaississement et le rétrécissement de la paroi vasculaire. Les auteurs se sont demandé ce qui déclenche cette modification néfaste de la forme et du comportement des mitochondries.

Une protéine liée au cancer entre en scène dans les poumons

Les chercheurs se sont concentrés sur PAK5, une protéine déjà connue pour son rôle dans plusieurs cancers où elle favorise la croissance cellulaire et l’évasion de la mort. Parce que l’hypertension pulmonaire hypoxique partage des caractéristiques proches du cancer, telles qu’une prolifération cellulaire incontrôlée et un métabolisme modifié, ils ont émis l’hypothèse que PAK5 pourrait aussi participer à la maladie des vaisseaux pulmonaires. Dans des tissus pulmonaires de modèles animaux exposés au faible oxygène, ainsi que chez des patients atteints d’hypertension pulmonaire liée à une maladie pulmonaire interstitielle ou à une broncho-pneumopathie chronique obstructive, ils ont trouvé des niveaux beaucoup plus élevés de PAK5. L’augmentation était particulièrement marquée dans la couche de muscle lisse des petites artères pulmonaires, les mêmes cellules qui s’épaississent dans cette affection.

Comment PAK5 reconfigure les mitochondries

En creusant plus avant, l’équipe a montré que le faible oxygène favorisait la translocation de PAK5 vers les mitochondries des cellules musculaires des artères pulmonaires. Là, elle interagissait directement avec une autre protéine, Drp1, maître régulateur de la scission mitochondriale. En condition d’hypoxie, davantage de Drp1 s’installait sur les mitochondries et déclenchait une forme spécifique de division centrale appelée division en zone médiane, transformant de longs filets mitochondriaux en fragments plus courts. Parallèlement, les niveaux d’une protéine de fusion qui permet aux mitochondries de se joindre, Mfn1, diminuaient. Cette combinaison favorisait la fragmentation, et les cellules présentant une forte expression de PAK5 affichaient davantage de marqueurs d’activité du cycle cellulaire et une multiplication plus rapide.

Bloquer la réaction en chaîne

Les scientifiques ont ensuite testé ce qui se passe lorsque l’activité de PAK5 est réduite. en culture cellulaire, l’inhibition de PAK5 par des outils génétiques ou par une molécule réduisait la présence de Drp1 sur les mitochondries, limitait la division en zone médiane et rétablissait des protéines favorisant la fusion comme Mfn1. En conséquence, les cellules musculaires des artères pulmonaires proliféraient moins et présentaient davantage de signes d’apoptose. Chez des souris exposées à un faible oxygène chronique, l’utilisation d’un virus pour diminuer spécifiquement PAK5 dans les cellules musculaires lisses vasculaires a atténué l’épaississement des petites artères pulmonaires, amélioré les pressions dans la circulation pulmonaire et réduit la surcharge du ventricule droit.

Du mécanisme cellulaire au traitement possible

Ensemble, ces résultats établissent une chaîne d’événements claire : le faible oxygène augmente PAK5 dans les cellules musculaires des vaisseaux pulmonaires, PAK5 active Drp1 et la division mitochondriale en zone médiane, les mitochondries se fragmentent et les cellules se multiplient de manière excessive, entraînant le remodelage de la paroi vasculaire. En interrompant cette voie PAK5–Drp1–Mff, l’étude montre qu’il est possible de protéger l’équilibre mitochondrial, freiner la prolifération anormale et améliorer la fonction cardiaque et pulmonaire dans des modèles animaux. Pour le lecteur non spécialiste, la conclusion est qu’une protéine liée au cancer, localisée dans les centrales énergétiques de la cellule, pourrait être un élément clé qui transforme des vaisseaux pulmonaires sains en conduits rétrécis à haute pression, et que réduire l’activité de cette protéine pourrait ouvrir une nouvelle voie thérapeutique future.

Citation: Zhang, J., Yan, H., Wang, Y. et al. PAK5 drives vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension via Drp1-dependent mitochondrial midzone division. Sci Rep 16, 15674 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46809-y

Mots-clés: hypertension pulmonaire hypoxique, fission mitochondriale, PAK5, Drp1, remodelage vasculaire pulmonaire