PAK5 запускает ремоделирование сосудов при гипоксической легочной гипертензии через Drp1‑зависимое деление митохондрий по средней зоне

Почему низкий уровень кислорода и давление в лёгких важны

При жизни на большой высоте, хронических заболеваниях лёгких или длительном дефиците кислорода кровеносные сосуды в лёгких могут становиться жёсткими и утолщёнными. Это состояние, называемое гипоксической легочной гипертензией, заставляет правую половину сердца работать сильнее и может привести к сердечной недостаточности. Новое исследование изучает, как крошечные структуры внутри мышечных клеток сосудов лёгких способствуют этому опасному ремоделированию, и указывает на новый белок, который потенциально можно нацелить, чтобы замедлить или остановить этот процесс.

Малые энергетические станции в беде

Работа сосредоточена на митохондриях — небольших структурах, часто называемых энергетическими станциями клетки. В здоровых клетках они образуют длинные связанные сети, которые постоянно делятся и сливаются, поддерживая баланс между выработкой энергии и выживаемостью клетки. При гипоксической легочной гипертензии эти сети становятся чрезмерно фрагментированными. Эта смена связана с тем, что мышечные клетки лёгочных артерий слишком активно размножаются и становятся устойчивыми к программируемой гибели, что приводит к утолщению и сужению стенки сосуда. Авторы задали вопрос, что запускает это вредное изменение формы и поведения митохондрий.

Белок, связанный с раком, входит в лёгочную картину

Исследователи сосредоточились на PAK5 — белке, уже известном своей ролью в нескольких видах рака, где он помогает клеткам расти и избегать гибели. Поскольку гипоксическая легочная гипертензия имеет черты, схожие с раковыми процессами — например, неконтролируемую пролиферацию клеток и изменённый метаболизм — они предположили, что PAK5 может также играть роль в поражённых лёгочных сосудах. В лёгочной ткани модельных животных, подвергшихся низкому уровню кислорода, а также у пациентов с лёгочной гипертензией, связанной с интерстициальными заболеваниями лёгких или хронической обструктивной болезнью лёгких, они обнаружили значительно повышенный уровень PAK5. Увеличение было особенно выражено в гладкомышечном слое мелких лёгочных артерий — в тех же клетках, которые утолщаются при этом состоянии.

Как PAK5 перестраивает митохондрии

Углубляясь, команда показала, что при низком уровне кислорода PAK5 перемещается к митохондриям в мышечных клетках лёгочных артерий. Там он взаимодействует непосредственно с другим белком, Drp1, который является ключевым регулятором митохондриального деления. При гипоксии больше Drp1 локализуется на митохондриях и запускает специфическую форму центрального деления, известную как деление по средней зоне (midzone division), превращая длинные митохондриальные нити в более короткие фрагменты. Одновременно снижается уровень белка слияния Mfn1, который способствует объединению митохондрий. Такая комбинация способствует фрагментации, а клетки с высоким уровнем PAK5 демонстрируют больше маркеров клеточного цикла и более быстрый рост.

Блокирование цепной реакции

Учёные затем проверили, что происходит при снижении активности PAK5. В культурах клеток заглушение PAK5 генетическими инструментами или его ингибирование препаратами уменьшало присутствие Drp1 на митохондриях, снижало деление по средней зоне и восстанавливало уровни белков, благоприятствующих слиянию, таких как Mfn1. В результате мышечные клетки лёгочных артерий росли меньше и проявляли больше признаков программируемой гибели. У мышей, находившихся в условиях хронической гипоксии, использование вирусного вектора для снижения PAK5 специфически в гладкомышечных клетках сосудов уменьшало утолщение мелких лёгочных артерий, улучшало давления в лёгочном кровообращении и снижало нагрузку на правый желудочек сердца.

От клеточного механизма к возможному лечению

В сумме эти результаты подтверждают чёткую цепочку событий: низкий уровень кислорода повышает PAK5 в мышечных клетках сосудов лёгких; PAK5 активирует Drp1 и деление митохондрий по средней зоне; митохондрии фрагментируются, и клетки чрезмерно размножаются, приводя к ремоделированию стенки сосуда. Прерывая этот путь PAK5–Drp1–Mff, исследование показывает, что можно восстановить митохондриальный баланс, сдержать аномальную пролиферацию клеток и улучшить функцию сердца и лёгких в модельных животных. Для неспециалиста главный вывод таков: белок, связанный с раком, внутри энергетических станций клетки может быть ключевым тумблером, переводящим здоровые лёгочные сосуды в состояние суженных, высоконапорных труб, и подавление этого тумблера может открыть новый путь к будущим терапиям.

Цитирование: Zhang, J., Yan, H., Wang, Y. et al. PAK5 drives vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension via Drp1-dependent mitochondrial midzone division. Sci Rep 16, 15674 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46809-y

Ключевые слова: гипоксическая легочная гипертензия, митохондриальное расщепление, PAK5, Drp1, ремоделирование лёгочных сосудов