PAK5 guida il rimodellamento vascolare nell'ipertensione polmonare ipossica tramite la divisione mitocondriale del midzone dipendente da Drp1

Perché contano il basso ossigeno e la pressione polmonare

Quando le persone vivono ad alta quota, hanno malattie polmonari croniche o affrontano una carenza di ossigeno prolungata, i vasi sanguigni nei polmoni possono irrigidirsi e ispessirsi. Questa condizione, chiamata ipertensione polmonare ipossica, costringe il cuore destro a pompare più intensamente e può portare a insufficienza cardiaca. Il nuovo studio esplora come minuscole strutture all'interno delle cellule muscolari dei vasi polmonari contribuiscano a guidare questo pericoloso rimodellamento e individua una nuova proteina che potrebbe essere bersaglio per rallentare o arrestare il processo.

Piccole centrali elettriche in difficoltà

Il lavoro si concentra sui mitocondri, le piccole strutture spesso descritte come le centrali energetiche della cellula. Nelle cellule sane formano reti lunghe e connesse che si dividono e fondono continuamente, mantenendo in equilibrio la produzione di energia e la sopravvivenza cellulare. Nell'ipertensione polmonare ipossica queste reti diventano eccessivamente frammentate. Questo cambiamento è legato alle cellule muscolari delle arterie polmonari che si moltiplicano troppo velocemente e resistono alla morte quando dovrebbero, causando l'ispessimento e il restringimento della parete del vaso. Gli autori si sono chiesti cosa scateni questa alterazione dannosa della forma e del comportamento mitocondriale.

Una proteina legata al cancro entra nella storia polmonare

I ricercatori si sono concentrati su PAK5, una proteina già nota per il suo ruolo in diversi tumori dove favorisce la crescita cellulare e l'evitamento della morte. Poiché l'ipertensione polmonare ipossica condivide caratteristiche simili al cancro, come la crescita cellulare incontrollata e il metabolismo alterato, hanno ipotizzato che PAK5 potesse essere coinvolta anche nei vasi malati. Nei tessuti polmonari di modelli animali esposti a bassa ossigenazione, così come in campioni di pazienti con ipertensione polmonare associata a malattia polmonare interstiziale o broncopneumopatia cronica ostruttiva, hanno riscontrato livelli molto più elevati di PAK5. L'aumento era particolarmente marcato nello strato muscolare liscio delle piccole arterie polmonari, le stesse cellule che si ispessiscono in questa patologia.

Come PAK5 rimodella i mitocondri

Approfondendo, il gruppo ha dimostrato che il basso ossigeno spinge PAK5 verso i mitocondri nelle cellule muscolari delle arterie polmonari. Lì interagisce direttamente con un'altra proteina, Drp1, che è un regolatore chiave della scissione mitocondriale. In condizioni di ipossia, più Drp1 si localizza sui mitocondri e innesca una forma specifica di divisione centrale nota come midzone division, trasformando lunghi filamenti mitocondriali in frammenti più corti. Allo stesso tempo, i livelli di una proteina di fusione che favorisce l'unione dei mitocondri, Mfn1, diminuiscono. Questa combinazione favorisce la frammentazione, e le cellule con alti livelli di PAK5 mostrano più marcatori di attività del ciclo cellulare e una proliferazione più rapida.

Bloccare la reazione a catena

I ricercatori hanno poi verificato cosa accade quando l'attività di PAK5 viene ridotta. in colture cellulari, il silenziamento di PAK5 mediante strumenti genetici o la sua inibizione farmacologica ha ridotto la presenza di Drp1 sui mitocondri, diminuito la midzone division e ripristinato proteine favorevoli alla fusione come Mfn1. Di conseguenza, le cellule muscolari delle arterie polmonari crescevano meno e presentavano maggiori segni di morte cellulare programmata. Nei topi esposti a ipossia cronica, l'uso di un virus per abbassare specificamente PAK5 nelle cellule del muscolo liscio vascolare ha attenuato l'ispessimento delle piccole arterie polmonari, migliorato le pressioni nella circolazione polmonare e ridotto lo stress sul ventricolo destro del cuore.

Dal meccanismo cellulare a una possibile terapia

Complessivamente, questi risultati supportano una chiara catena di eventi: il basso ossigeno aumenta PAK5 nelle cellule muscolari dei vasi polmonari, PAK5 attiva Drp1 e la divisione mitocondriale del midzone, i mitocondri si frammentano e le cellule si moltiplicano eccessivamente, guidando il rimodellamento della parete vascolare. Interrompendo questa via PAK5–Drp1–Mff, lo studio mostra che è possibile proteggere l'equilibrio mitocondriale, frenare la crescita cellulare anomala e migliorare la funzione cardiopolmonare nei modelli animali. Per il lettore non specialistico, la conclusione è che una proteina associata al cancro all'interno delle “centrali” della cellula potrebbe essere l'interruttore chiave che trasforma vasi polmonari sani in condotti ristretti ad alta pressione, e che spegnere questo interruttore potrebbe offrire una nuova strada per terapie future.

Citazione: Zhang, J., Yan, H., Wang, Y. et al. PAK5 drives vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension via Drp1-dependent mitochondrial midzone division. Sci Rep 16, 15674 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46809-y

Parole chiave: ipertensione polmonare ipossica, fissione mitocondriale, PAK5, Drp1, rimodellamento vascolare polmonare