PAK5はDrp1依存のミトコンドリア中部分裂を介して低酸素性肺高血圧における血管リモデリングを促進する

なぜ低酸素と肺圧が重要か

高地で暮らす人、慢性呼吸器疾患を抱える人、あるいは長期にわたる低酸素にさらされる人では、肺の血管が硬くなり肥厚することがあります。この状態は低酸素性肺高血圧と呼ばれ、右心室に負荷をかけ心不全を招くことがあります。本研究は、肺血管平滑筋細胞内の微小構造がこの危険なリモデリングを促進する仕組みを探り、進行を遅らせるか止めるために標的になりうる新たなタンパク質を示唆しています。

トラブルに陥る小さな発電所

本研究はミトコンドリアに焦点を当てています。ミトコンドリアはしばしば細胞の発電所と表現され、健康な細胞では長く連結したネットワークを形成し、分裂と融合を繰り返してエネルギー産生と細胞生存のバランスを維持します。低酸素性肺高血圧では、これらのネットワークが過度に断片化します。この変化は、肺動脈平滑筋細胞が過剰に増殖し本来の細胞死を回避することと結びつき、血管壁の肥厚と狭窄を引き起こします。著者らは、ミトコンドリアの形態と振る舞いのこの有害な変化を何が引き起こすのかを問いかけました。

がんに結びつくタンパク質が肺の物語に登場

研究者たちはPAK5に注目しました。PAK5は細胞増殖や死の回避を助けることでいくつかのがんに関与することが知られたタンパク質です。低酸素性肺高血圧は制御不能な細胞増殖や代謝の変化などがん類似の特徴を共有するため、PAK5が病変を持つ肺血管にも関わっているのではないかと考えられました。低酸素にさらされた動物モデルの肺組織や、間質性肺疾患や慢性閉塞性肺疾患に関連する肺高血圧の患者組織では、PAK5の発現が大幅に上昇していました。その増加は特に小さな肺動脈の平滑筋層に強く見られ、この状態で肥厚するまさにその細胞で顕著でした。

PAK5がミトコンドリア形状を変える仕組み

さらに掘り下げると、低酸素は肺動脈平滑筋細胞においてPAK5をミトコンドリアへ局在させることが示されました。そこでPAK5はミトコンドリア分裂の主要調節因子である別のタンパク質Drp1と直接相互作用します。低酸素下ではより多くのDrp1がミトコンドリアに移行し、ミトコンドリアの中心部で起こる特異な分裂様式である中部分裂（midzone division）を誘導して、長いミトコンドリア鎖を短い断片へと変えます。同時に、ミトコンドリア融合を助けるタンパク質Mfn1の量は低下しました。この組み合わせが断片化を促進し、PAK5が高発現の細胞は細胞周期活性のマーカーが増え増殖が速まっていました。

連鎖反応を遮断する

研究者らは次にPAK5活性を低下させた場合に何が起きるかを調べました。培養細胞では、遺伝学的手法でPAK5をサイレンシングしたり薬剤で阻害したりするとDrp1のミトコンドリア局在が減り、中部分裂が抑えられ、Mfn1のような融合を促すタンパク質が回復しました。その結果、肺動脈平滑筋細胞の増殖は抑制され、プログラムされた細胞死の兆候が増えました。慢性的な低酸素にさらされたマウスでは、ウイルスを用いて血管平滑筋細胞特異的にPAK5を低下させると、小さな肺動脈の肥厚が軽減され、肺循環の圧力が改善され、右心室への負担が和らぎました。

細胞メカニズムから治療の可能性へ

これらの結果は一連の明快な出来事を支持します。低酸素は肺血管平滑筋細胞でPAK5を増やし、PAK5がDrp1と中部ミトコンドリア分裂を活性化し、ミトコンドリアが断片化し、細胞が過剰に増殖して血管壁リモデリングを駆動するという流れです。このPAK5–Drp1–Mff経路を遮断することで、ミトコンドリアのバランスを保ち、異常な細胞増殖を抑え、動物モデルで心肺機能を改善できることが示されました。一般読者に向けた要点は、細胞の発電所内にあるがん関連タンパク質が健全な肺血管を狭く高圧の状態へ変える重要なスイッチになり得るということであり、そのスイッチを抑えることが将来の治療法への新しい道を開く可能性があるということです。

引用: Zhang, J., Yan, H., Wang, Y. et al. PAK5 drives vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension via Drp1-dependent mitochondrial midzone division. Sci Rep 16, 15674 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46809-y

キーワード: 低酸素性肺高血圧, ミトコンドリア分裂, PAK5, Drp1, 肺血管リモデリング