迷迭香酸通过激活Rap1通路缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化

这对肺部瘢痕患者为何重要

肺纤维化是一种严重的肺疾病，正常有弹性的肺组织会逐渐被僵硬的瘢痕组织取代，使每一次呼吸都变得吃力。现有药物可以减缓这一过程，但常伴随不良反应且无法完全阻止损伤。这项研究探讨了一种天然化合物——迷迭香酸（存在于常见草本如迷迭香和柠檬香蜂草中）是否能在一种常用的小鼠疾病模型中，帮助保护肺组织免受瘢痕形成。

一种常见的抗癌药与不良副作用

为了在实验室中研究肺瘢痕，研究人员常使用博来霉素，这是一种已知会对肺造成副作用的化疗药物。将博来霉素直接给入小鼠气管后，会引发炎症和类似于肺纤维化的厚实瘢痕带。在这项研究中，科学家先在小鼠体内建立该病变，然后等待三天以模拟早期治疗窗口。从第3天起，他们连续25天每日通过口服给予不同剂量的迷迭香酸（每公斤体重三档剂量），或给予一种用于人类的常规抗纤维化药物吡非尼酮。这样的设计使团队能够比较该草本化合物与获批药物的疗效。

观察与测量肺部的反应

团队使用了类似于临床的人体医学影像和肺功能检测。小动物CT扫描显示，博来霉素使小鼠肺部出现致密、斑片状区域，类似纤维索或实性白斑。在给予迷迭香酸的小鼠中，尤其是40毫克/公斤的中剂量，这些混浊区域缩小，肺组织看起来更开阔、有空气感。正电子发射断层显像（PET）用于追踪糖代谢作为炎症指标，结果显示博来霉素使肺部代谢活跃度升高，而迷迭香酸与吡非尼酮均使该信号回落。呼吸测量进一步证实：博来霉素后小鼠的吸气与呼气量以及气流速度均下降，但在接受迷迭香酸或吡非尼酮治疗后有所改善。

平抑炎症并限制瘢痕形成

除了影像与呼吸测试，研究者还更细致地检查了肺组织与免疫反应。博来霉素使肺泡腔内充斥大量白细胞，包括中性粒细胞和其他炎症细胞，并在肺泡灌洗液与血液中提高了诸如IL-1β、IL-6、TNF-α与TGF-β1等已知的报警信号。迷迭香酸治疗减少了这些细胞和信号分子，提示免疫环境更加平静。肺组织切片染色显示，博来霉素使肺泡薄壁增厚，并在其间充满蓝色胶原纤维（瘢痕的标志）。迷迭香酸在40和80毫克/公斤剂量，以及吡非尼酮，都能降低总体炎症评分和胶原覆盖面积，而最低剂量的迷迭香酸疗效较弱。

深入细胞内的调控回路

为弄清这种植物化合物在肺内的作用机制，团队采用了一种称为无标记定量蛋白质组学的广泛蛋白调查。将健康组、博来霉素组和迷迭香酸处理组进行比较，研究者鉴定出数百种在疾病中改变且在治疗后部分恢复的蛋白。对这些蛋白变化的计算机分析指出了数条细胞内信号通路，其中Rap1通路尤为突出。在该通路中，参与细胞存活、增殖与对基质黏附的四种蛋白——FGF1、c-Kit、Kras和Src——在博来霉素处理后明显下降，但在接受迷迭香酸的小鼠中有所回升。随后的Western blot和组织染色验证了这些变化，分子对接模拟也提示迷迭香酸能以物理上可行的方式与这些蛋白发生结合。

这对未来治疗的可能意义

简而言之，这项研究表明，迷迭香酸通过缓解炎症并减缓瘢痕组织堆积，帮助受损的小鼠肺部更容易呼吸。其作用部分可能通过将一条称为Rap1的细胞信号通路向更健康的状态推动，并提升支持修复的关键蛋白水平。虽然这些发现尚不能直接说明迷迭香酸在人类中的表现，且仍需进一步研究其安全性、剂量与长期效果，但结果为某些植物来源化合物有望与现有肺纤维化药物并用或作为补充治疗的想法提供了更多支持。

引用: Gul, A., Zhong, Y., Aili, M. et al. Rosmarinic acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by activating the Rap1 pathway. Sci Rep 16, 14995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45457-6

关键词: 肺纤维化, 迷迭香酸, 博来霉素, Rap1通路, 肺部炎症