Rosmarinsäure lindert bleomycindurchgeführte Lungenfibrose bei Mäusen durch Aktivierung des Rap1-Signalwegs

Warum das für Menschen mit Lungenvernarbung wichtig ist

Die Lungenfibrose ist eine ernste Lungenerkrankung, bei der normales, elastisches Lungengewebe allmählich durch starres Narbengewebe ersetzt wird, so dass jeder Atemzug zur Anstrengung wird. Bestehende Medikamente können diesen Prozess verlangsamen, haben aber oft unangenehme Nebenwirkungen und stoppen den Schaden nicht vollständig. Diese Studie untersucht, ob eine natürliche Verbindung namens Rosmarinsäure, die in bekannten Kräutern wie Rosmarin und Zitronenmelisse vorkommt, die Lungen in einem weit verbreiteten Mausmodell der Erkrankung vor Vernarbung schützen kann.

Ein häufig eingesetztes Krebsmedikament und eine unerwünschte Nebenwirkung

Um Lungenvernarbung im Labor zu untersuchen, verwenden Forschende oft Bleomycin, ein Chemotherapeutikum, das als Nebenwirkung die Lunge schädigen kann. Wird es direkt in die Luftröhre von Mäusen verabreicht, löst Bleomycin Entzündungen und dicke Narbenbänder aus, die denjenigen ähneln, die bei Lungenfibrose zu sehen sind. In dieser Studie erzeugten die Wissenschaftler zunächst diesen Zustand bei Mäusen und warteten dann drei Tage, um ein frühes Behandlungsfenster nachzuahmen. Ab diesem Zeitpunkt verabreichten sie den Tieren Rosmarinsäure täglich per Gabe über den Mund für 25 Tage in drei verschiedenen Dosen oder behandelten sie mit Pirfenidon, einem der zugelassenen Antifibrotika für Menschen. Dieses Design ermöglichte es dem Team, die Wirksamkeit der Pflanzenverbindung mit einem etablierten Medikament zu vergleichen.

Beobachten und Messen, wie die Lungen reagieren

Das Team nutzte Bildgebung und Lungenfunktionstests, ähnlich denen in der klinischen Praxis. CT-Scans an Kleintieren zeigten, dass Bleomycin die Lungen der Mäuse mit dichten, fleckigen Bereichen füllte, die wie faserige Stränge oder feste weiße Flecken erscheinen. Bei Mäusen, die Rosmarinsäure erhielten, insbesondere in einer mittleren Dosis von 40 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, schrumpften diese trüben Bereiche und die Lungen wirkten offener und luftiger. Die Positronen-Emissions-Tomographie, die den Zuckerverbrauch als Entzündungszeichen verfolgt, zeigte, dass Bleomycin die Lungen stark aktivierte, während sowohl Rosmarinsäure als auch Pirfenidon dieses Signal wieder absenkten. Atemmessungen bestätigten das Bild: die Luftvolumina, die die Mäuse ein- und ausatmen konnten, und die Geschwindigkeit, mit der sie Luft bewegen konnten, sanken nach Bleomycin, verbesserten sich aber nach Behandlung mit Rosmarinsäure oder Pirfenidon.

Entzündung beruhigen und Narbenbildung begrenzen

Über Bildgebung und Atemtests hinaus untersuchten die Forschenden das Lungengewebe und die Immunantwort genauer. Bleomycin füllte die Lufträume mit weißen Blutkörperchen, einschließlich Neutrophilen und anderen entzündlichen Zellen, und erhöhte die Konzentration bekannter Alarmstoffe wie IL-1β, IL-6, TNF-α und TGF-β1 in Lungenflüssigkeit und Blut. Die Behandlung mit Rosmarinsäure reduzierte diese Zellen und Botenstoffe und deutet auf ein ruhigeres Immunsystem hin. Färbungen von Lungenabschnitten zeigten, dass Bleomycin die zarten Wände der Lungenbläschen verdickte und die Räume dazwischen mit blauen Kollagenfasern füllte, ein Kennzeichen der Vernarbung. Rosmarinsäure in Dosen von 40 und 80 mg/kg sowie Pirfenidon verringerten sowohl den allgemeinen Entzündungswert als auch die von Kollagen bedeckte Fläche; die niedrigste Rosmarinsäure-Dosis war weniger wirksam.

Eintauchen in die Steuerkreise der Zellen

Um zu verstehen, wie diese Pflanzenverbindung in den Lungen wirkt, wandte sich das Team einer umfassenden Proteinuntersuchung zu, der label-freien quantitativen Proteomik. Beim Vergleich gesunder, Bleomycin-behandelter und Rosmarinsäure-behandelter Mäuse identifizierten sie Hunderte von Proteinen, deren Mengen sich durch die Erkrankung veränderten und durch die Behandlung teilweise wiederhergestellt wurden. Eine computerbasierte Analyse dieser Proteinverschiebungen wies auf mehrere intrazelluläre Signalwege hin, wobei der Rap1-Signalweg besonders auffiel. In diesem Weg waren vier Proteine, die an Zellüberleben, Wachstum und der Verbindung zur Umgebung beteiligt sind — FGF1, c-Kit, Kras und Src — nach Bleomycin stark reduziert, stiegen jedoch wieder an, wenn die Mäuse Rosmarinsäure erhielten. Nachfolgende Tests mittels Western Blot und Gewebefärbung bestätigten diese Veränderungen, und Computersimulationen zum Andocken deuteten darauf hin, dass Rosmarinsäure an diese Proteine in physikalisch plausibler Weise binden kann.

Was das für zukünftige Behandlungen bedeuten könnte

Kurz gesagt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Rosmarinsäure den geschädigten Lungen der Mäuse das Atmen erleichtert, indem sie Entzündungen mindert und die Ansammlung von Narbengewebe verlangsamt. Sie scheint dies zum Teil zu tun, indem sie den Rap1-Signalweg wieder in einen gesünderen Zustand bringt und wichtige Proteine fördert, die Reparaturprozesse unterstützen. Während diese Befunde noch nicht zeigen, wie Rosmarinsäure beim Menschen wirkt und weitere Untersuchungen zu Sicherheit, Dosierung und langfristigen Effekten nötig sind, unterstützen die Ergebnisse die Idee, dass bestimmte pflanzliche Verbindungen zusammen mit oder ergänzend zu bestehenden Medikamenten gegen Lungenfibrose wirksam sein könnten.

Zitation: Gul, A., Zhong, Y., Aili, M. et al. Rosmarinic acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by activating the Rap1 pathway. Sci Rep 16, 14995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45457-6

Schlüsselwörter: lungenfibrose, rosmarinsäure, bleomycin, Rap1-Signalweg, lungenentzündung