حمض روزماريليك يقلل التليف الرئوي الناجم عن بلموميسين في الفئران عبر تنشيط مسار Rap1

لماذا يهم هذا مرضى تليّف الرئة

التليف الرئوي هو مرض رئوي خطير حيث تُستبدل الأنسجة الرئوية الطبيعية المرنة تدريجياً بنسيج ندبي صلب، مما يجعل كل نفس محاولة. الأدوية الحالية قد تبطئ هذا التقدّم لكنها غالباً ما تصاحبها آثار جانبية مزعجة ولا توقف الضرر بالكامل. تستقصي هذه الدراسة ما إذا كان مركب طبيعي يُدعى حمض روزماريليك، الموجود في أعشاب مألوفة مثل الروزماري والليمون بلم، قد يساعد في حماية الرئتين من التندّب في نموذج الفئران واسع الاستخدام لهذا المرض.

دواء سرطاني شائع وتأثير جانبي غير مرغوب

لدراسة تندّب الرئة في المختبر، يعتمد الباحثون غالباً على بلموميسين، وهو عقار كيميائي معروف بتسبّبه في تلف الرئة كأثر جانبي. عند إعطائه مباشرة في القصبة الهوائية للفئران، يثير بلموميسين الالتهاب وتكوّن نطاقات سميكة من النسيج الندبي تشبه تلك المشاهدة في التليف الرئوي. في هذه الدراسة، أحدث العلماء هذه الحالة في الفئران ثم انتظروا ثلاثة أيام لمحاكاة نافذة علاج مبكرة. من تلك النقطة، أعطوا الحيوانات حمض روزماريليك عن طريق الفم يومياً لمدة 25 يوماً بثلاث جرعات مختلفة، أو عالجوها ببيرفينيدون، أحد الأدوية المضادة للتليف المعتمدة لدى البشر. أتاح هذا التصميم للفريق مقارنة مدى فاعلية المركب النباتي مع دواء معتمد.

مراقبة وقياس استجابة الرئتين

استخدم الفريق تصويراً طبياً واختبارات لوظائف الرئة شبيهة بتلك المستخدمة في عيادات البشر. أظهرت فحوصات التصوير المقطعي للفئران أن بلموميسين ملأ رئتي الفئران بمناطق كثيفة ومُرقّطة تشبه الحبال الليفية أو البقع البيضاء الصلبة. في الفئران التي تلقت حمض روزماريليك، لا سيما بجرعة متوسطة تبلغ 40 ملليغرام لكل كيلوجرام من وزن الجسم، تقلصت هذه المناطق الضبابية وبدا الرئتان أكثر اتساعاً وتهوية. أظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني، الذي يتتبع استهلاك السكر كعلامة للالتهاب، أن بلموميسين زاد النشاط في الرئتين، بينما خفّض كل من حمض روزماريليك وبيرفينيدون هذا الإشارة. أكدت قياسات التنفّس الصورة: حجم الهواء الذي استطاعت الفئران استنشاقه وزفره، وسرعة حركة الهواء، كلّها انخفضت بعد بلموميسين لكنها تحسّنت بعد العلاج بحمض روزماريليك أو بيرفينيدون.

تهدئة الالتهاب والحدّ من تكوّن الندوب

بعيداً عن الصور واختبارات التنفّس، فحص الباحثون نسيج الرئة والاستجابة المناعية بمزيد من التفصيل. غمر بلموميسين المسافات الهوائية بكريات دم بيضاء، بما في ذلك العدلات وخلايا التهابية أخرى، ورفع مستويات جزيئات الإشارة المعروفة مثل IL-1β وIL-6 وTNF-α وTGF-β1 في سائل الرئة والدم. قلّل علاج حمض روزماريليك من هذه الخلايا وجزيئات الإشارة، مشيراً إلى بيئة مناعية أكثر هدوءاً. أظهرت صبغات مقاطع الرئة أن بلموميسين سوّى جدران الحويصلات الهوائية الرقيقة وملأ الفراغات بينها بألياف كولاجين زرقاء، وهي سمة مميزة للتندب. خفض حمض روزماريليك بجرعتي 40 و80 ملغ/كغم، وكذلك بيرفينيدون، كلّاً من مؤشر الالتهاب الكلي والمساحة المغطاة بالكولاجين، في حين كانت أقل جرعة من حمض روزماريليك أقل فعالية.

التعمّق في دوائر التحكم الخلوية

لفهم كيف يعمل هذا المركب النباتي داخل الرئتين، لجأ الفريق إلى مسح بروتيني واسع يعرف بالكمياتية بدون وسم (label-free quantitative proteomics). بمقارنة الفئران السليمة، والمعالجة ببلموميسين، والمعالجة بحمض روزماريليك، حدّدوا مئات البروتينات التي تغيّرت مستوياتها مع المرض واستُعيدت جزئياً بالمعالجة. أشارت تحليلات الحاسوب لهذه التحولات البروتينية إلى عدة مسارات إشارية داخل الخلايا، وكان مسار يدعى Rap1 بارزاً بينها. ضمن هذا المسار، انخفضت مستويات أربعة بروتينات متورطة في بقاء الخلايا ونموها والتصاقها بالمحيط — FGF1 وc-Kit وKras وSrc — بشكل حاد بعد بلموميسين لكنها ارتفعت مجدداً عندما تلقت الفئران حمض روزماريليك. أكدت اختبارات لاحقة باستخدام ويسترن بلوت وصبغات الأنسجة هذه التغيرات، واقترحت محاكيات الالتحام الجزيئي أن حمض روزماريليك يمكن أن يرتبط بهذه البروتينات بطرق تبدو ممكنة من الناحية الفيزيائية.

ماذا قد يعني هذا للعلاجات المستقبلية

بعبارة بسيطة، تشير الدراسة إلى أن حمض روزماريليك يساعد رئات الفئران المتضررة على التنفّس بسهولة أكبر عبر تهدئة الالتهاب وإبطاء تراكم النسيج الندبي. يبدو أنه يفعل ذلك، على الأقل جزئياً، عن طريق دفع مسار إشارة خلوي، مسار Rap1، نحو حالة أكثر صحة وتعزيز بروتينات رئيسية تدعم الإصلاح. وبينما لا تظهر هذه النتائج بعد كيف سيتصرف حمض روزماريليك في البشر، وهناك حاجة لمزيد من العمل لاختبار السلامة والجرعات والتأثيرات على المدى الطويل، تضيف النتائج دعماً لفكرة أن بعض المركبات النباتية يمكن أن تعمل إلى جانب الأدوية الحالية أو تكملها يوماً ما في علاج تليف الرئة.

الاستشهاد: Gul, A., Zhong, Y., Aili, M. et al. Rosmarinic acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by activating the Rap1 pathway. Sci Rep 16, 14995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45457-6

الكلمات المفتاحية: التليف الرئوي, حمض روزماريليك, بلموميسين, مسار Rap1, التهاب الرئة