חומצה רוזמרינית מקלה על פיברוזיס ריאתי המיוצר על‑ידי בלאומיצין בעכברים על‑ידי הפעלת מסלול Rap1

מדוע זה חשוב לאנשים עם צלקות ריאות

פיברוזיס ריאתי הוא מחלה ריאתית חמורה שבה רקמת ריאה תקינה וגמישה מוחלפת בהדרגה ברקמת צלקת נוקשה, מה שהופך כל שאיפה לקשה. התרופות הקיימות יכולות להאט את התהליך אך לעתים קרובות מלוות בתופעות לוואי לא נעימות ואינן עוצרות את הנזק באופן מלא. המחקר הזה בוחן האם תרכובת טבעית בשם חומצה רוזמרינית, הנמצאת בצמחים מוכרים כמו רוזמרין ולימונית, עשויה לעזור להגן על הריאות מפיברוזיס במודל עכבר נפוץ למחלה.

תרופת סרטן נפוצה ותופעת לוואי בלתי רצויה

לימוד פיברוזיס ריאתי במעבדה נעשה לעתים קרובות באמצעות בלאומיצין, תרופה כימותרפית הידועה ביכולתה לפגוע בריאות כתופעת לוואי. כאשר ניתנת ישירות לקנה הנשימה של עכברים, בלאומיצין מעורר דלקת ורצועות צלקת עבות הדומות לאלו הנראיות בפיברוזיס הריאתי. במחקר זה המדענים יצרו תחילה מצב זה בעכברים וחיכו שלושה ימים כדי לחקות חלון טיפולי מוקדם. מתחילת אותו שלב נתנו לחיות חומצה רוזמרינית דרך הפה מדי יום במשך 25 ימים במנות שונות, או טיפלו בהן בפירפנידון, אחת התרופות האנטי‑פיברוטיות הסטנדרטיות בבני אדם. תכנון זה איפשר להשוות עד כמה התרכובת הצמחית עומדת מול תרופה מאושרת.

ראייה ומדידה של תגובת הריאות

הצוות השתמש בהדמיה רפואית ובבדיקות תפקוד ריאה הדומות לאלה שבקופות חולים לבני אדם. סריקות CT לחיות קטנות הראו כי בלאומיצין מילא את ריאות העכברים באזורים צפופים וכתמים מפוזרים שמזכירים חבלים פיברוטיים או אזורים לבנים מוצקים. בעכברים שקיבלו חומצה רוזמרינית, במיוחד במנה בינונית של 40 מִילִיגרם לק"ג משקל גוף, אזורים מעוננים אלה הצטמצמו והריאות נראו פתוחות ואווריריות יותר. בדיקת PET, שעוקבת אחרי צריכת סוכר כאינדיקטור לדלקת, הראתה כי בלאומיצין גרם לפעילות גבוהה בריאות, בעוד שחומצה רוזמרינית ופירפנידון הורידו את האות חזרה. מדידות הנשימה חיזקו את הממצאים: נפחי אוויר שניתן לשאוף ולנשוף וכמה מהר ניתן להעביר אוויר – כולם ירדו אחרי בלאומיצין אך השתפרו לאחר טיפול בחומצה רוזמרינית או פירפנידון.

הרגעת דלקת ומגבלת יצירת הצלקת

מעבר להדמיות ומבחני נשימה, החוקרים בדקו מקרוב את רקמות הריאה ואת התגובה החיסונית. בלאומיצין שטף את חללי האוויר בתאי דם לבנים, כולל נויטרופילים ותאים דלקתיים אחרים, והעלו רמות של אותות אזעקה ידועות כמו IL-1β, IL-6, TNF-α ו‑TGF-β1 בנוזל הריאתי ובדם. טיפול בחומצה רוזמרינית הפחית תאים ומולקולות איתות אלה, מה שמצביע על סביבה חיסונית רגועה יותר. צביעת מקטעי ריאה חשפה כי בלאומיצין עיבש את דפנות שקי האוויר ועד כדי מילוי המרווחים ביניהם בסיבי קולגן כחולים, סימן היכר לצלקת. חומצה רוזמרינית במנות של 40 ו‑80 מ"ג/ק"ג, וכן פירפנידון, צמצמו הן את ציון הדלקת הכללי והן את השטח המכוסה קולגן, בעוד שהמנה הנמוכה של חומצה רוזמרינית הייתה פחות יעילה.

חקר מעגלי השליטה בתאים

כדי להבין כיצד התרכובת הצמחית פועלת בתוך הריאות, הצוות השתמש בסקר חלבונים רחב הידוע כפרוטאומיקה כמותית ללא תיוג. בהשוואה בין עכברים בריאים, מטופלי בלאומיצין ומטופלי חומצה רוזמרינית, זוהו מאות חלבונים שרמותיהם השתנו במחלה וחלקן הוחזרו על‑ידי הטיפול. ניתוח מחשובי של שינויים אלה הצביע על כמה מסלולי איתות בתוך התאים, כאשר מסלול בשם Rap1 בלט במיוחד. בתוך מסלול זה, ארבעה חלבונים המעורבים בהישרדות התא, צמיחה והצמדות לסביבה — FGF1, c‑Kit, Kras ו‑Src — ירדו באופן חד לאחר בלאומיצין אך עלו מחדש כשהעכברים קיבלו חומצה רוזמרינית. בדיקות המשך בעזרת ווסטרן בלוט וצביעת רקמות אישרו שינויים אלה, וסימולציות חישוביות של docking הראו שחומצה רוזמרינית יכולה להיקשר לחלבונים אלה בדרכים סבירות מבחינה פיזיקלית.

מה זה עשוי להשפיע על טיפולים עתידיים

במלים פשוטות, המחקר מציע שחומצה רוזמרינית עוזרת לריאות פגועות בעכברים לנשום ביתר קלות על‑ידי הקלה על דלקת והאטת הצטברות רקמות צלקת. נראה שהיא עושה זאת, לפחות בחלקה, על‑ידי החזרת מסלול איתות תאי – מסלול Rap1 – למצב בריא יותר וחיזוק חלבונים מרכזיים התומכים בתיקון. ממצאים אלה אינם מוכיחים עדיין כיצד חומצה רוזמרינית תתנהג בבני אדם, ונדרש עוד מחקר לבחינת בטיחות, מינון והשפעות ארוכות‑טווח, אך התוצאות מחזקות את הרעיון שלפעמים תרכובות שמקורן בצמחים יכולות לפעול לצד או יום אחד להשלים תרופות קיימות לפיברוזיס ריאתי.

ציטוט: Gul, A., Zhong, Y., Aili, M. et al. Rosmarinic acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by activating the Rap1 pathway. Sci Rep 16, 14995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45457-6

מילות מפתח: פיברוזיס ריאתי, חומצה רוזמרינית, בלאומיצין, מסלול Rap1, דלקת ריאה