Rosmarinik asit, Rap1 yolunu aktive ederek bleomisin kaynaklı fare pulmoner fibrozisini hafifletir

Akciğer skarı olan kişiler için bunun önemi nedir

Pulmoner fibroz, normal, esnek akciğer dokusunun yavaşça sert skar dokusuyla yer değiştirdiği ve her nefesi zorlaştıran ciddi bir akciğer hastalığıdır. Mevcut ilaçlar bu süreci yavaşlatabiliyor ancak genellikle hoş olmayan yan etkilere sahiptir ve hasarı tamamen durdurmaz. Bu çalışma, biberiye ve melisa gibi tanıdık otlarda bulunan doğal bir bileşik olan rosmarinik asidin, hastalığın yaygın olarak kullanılan bir fare modelinde akciğerleri skardan korumaya yardımcı olup olamayacağını araştırıyor.

Yaygın bir kanser ilacı ve istenmeyen bir yan etki

Laboratuvarda akciğer skarını çalışmak için araştırmacılar sıklıkla akciğere zarar verdiği bilinen bir kemoterapi ilacı olan bleomisine güveniyor. Farelerin soluk borusuna doğrudan verildiğinde bleomisin, pulmoner fibrozda görülenlere benzeyen iltihaplanma ve kalın skar bantları tetikler. Bu çalışmada bilim insanları önce bu durumu farelerde oluşturdu ve erken bir tedavi penceresini taklit etmek için üç gün bekledi. Bu noktadan itibaren hayvanlara günde üç farklı dozda ağız yoluyla 25 gün boyunca rosmarinik asit verdiler veya insanlarda kullanılan standart antifibrotik ilaçlardan biri olan pirfenidon ile tedavi ettiler. Bu düzenleme, bitkisel bileşiğin onaylı bir ilaçla nasıl karşılaştırıldığını değerlendirmeye olanak sağladı.

Akciğerlerin yanıtını görmek ve ölçmek

Ekibin kullandığı yöntemler, insan kliniklerinde kullanılanlara benzer tıbbi görüntüleme ve akciğer fonksiyon testleriydi. Küçük hayvan BT taramaları, bleomisinin fare akciğerlerini lifli kordlar veya yoğun beyaz lekeler gibi görünen yoğun, yamalı alanlarla doldurduğunu gösterdi. Özellikle kilogram başına orta doz olan 40 miligram rosmarinik asit verilen farelerde bu bulanık alanlar küçüldü ve akciğerler daha açık göründü. İltihap belirtisi olarak şeker kullanımını izleyen pozitron emisyon tomografisi, bleomisinin akciğerleri yüksek düzeyde aktif hale getirdiğini, rosmarinik asit ve pirfenidonun ise bu sinyali her ikisinin de azalttığını gösterdi. Solunum ölçümleri tabloyu doğruladı: Farelerin alıp verebildiği hava hacimleri ve havayı hareket ettirme hızları bleomisin sonrası düştü ancak rosmarinik asit veya pirfenidon tedavisinden sonra iyileşti.

İltihabı yatıştırma ve skar oluşumunu sınırlama

Görüntüler ve solunum testlerinin ötesinde, araştırmacılar akciğer dokularını ve bağışıklık yanıtını daha yakından inceledi. Bleomisin hava boşluklarını nötrofiller ve diğer iltihap hücreleri dahil olmak üzere beyaz kan hücreleriyle doldurdu ve akciğer sıvısı ile kanda IL-1β, IL-6, TNF-α ve TGF-β1 gibi iyi bilinen alarm sinyallerinin seviyelerini yükseltti. Rosmarinik asit tedavisi bu hücreleri ve sinyal moleküllerini azalttı ve daha sakin bir bağışıklık ortamı olduğunu düşündürdü. Akciğer kesitlerinin boyanması, bleomisinin hava keselerinin hassas duvarlarını kalınlaştırdığını ve aralarındaki boşlukları skarın işareti olan mavi kollajen lifleriyle doldurduğunu ortaya koydu. Kilogram başına 40 ve 80 miligram rosmarinik asit ile pirfenidon, hem genel iltihap skorunu hem de kollajenle kaplı alanı azalttı; en düşük rosmarinik asit dozu daha az etkiliydi.

Hücrelerin kontrol devrelerini incelemek

Bu bitkisel bileşiğin akciğer içinde nasıl çalıştığını anlamak için ekip etiketlemesiz kantitatif proteomik olarak bilinen geniş çaplı bir protein taramasına yöneldi. Sağlıklı, bleomisinle muamele edilmiş ve rosmarinik asitle tedavi edilmiş fareleri karşılaştırarak, hastalıkla değişen ve tedaviyle kısmen geri dönen yüzlerce protein belirlediler. Bu protein değişimlerinin bilgisayar analizleri, hücre içindeki birkaç sinyal yoluna işaret etti ve Rap1 adı verilen bir yol öne çıktı. Bu yol içinde hücre hayatta kalması, büyüme ve çevrelerine tutunmayla ilişkili FGF1, c-Kit, Kras ve Src adlı dört protein bleomisin sonrası keskin şekilde azalmış ancak farelere rosmarinik asit verildiğinde yeniden yükselmişti. Western blot ve doku boyamalarıyla yapılan izleme testleri bu değişiklikleri doğruladı ve bilgisayar destekli doklama simülasyonları rosmarinik asidin bu proteinlere bağlanmasının fiziksel olarak olası olabileceğini gösterdi.

Gelecekteki tedaviler için bunun anlamı ne olabilir

Basitçe söylemek gerekirse, çalışma rosmarinik asidin farelerde hasar görmüş akciğerlerin daha rahat nefes almasına yardımcı olduğunu; bunu iltihabı hafifleterek ve skar dokusu birikimini yavaşlatarak yaptığı sonucuna varıyor. Görünüşe göre bunu en azından kısmen Rap1 gibi bir hücre sinyal yolunu daha sağlıklı bir duruma yönlendirerek ve onarıma destek veren temel proteinleri artırarak yapıyor. Bu bulgular rosmarinik asidin insanlarda nasıl davranacağını henüz göstermiyor; güvenlik, dozaj ve uzun vadeli etkileri test etmek için daha fazla çalışma gerekiyor, ancak sonuçlar belirli bitki kaynaklı bileşiklerin akciğer fibrozisi için mevcut ilaçlarla birlikte veya gelecekte tamamlayıcı olarak çalışabileceği fikrini güçlendiriyor.

Atıf: Gul, A., Zhong, Y., Aili, M. et al. Rosmarinic acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by activating the Rap1 pathway. Sci Rep 16, 14995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45457-6

Anahtar kelimeler: pulmoner fibroz, rosmarinik asit, bleomisin, Rap1 yolu, akciğer iltihabı