通过计算筛选硫苷类似物作为糖基转移酶 LgtC 供体位点抑制剂

为何削弱病原体有时胜过直接杀灭它们

世界各地的医院正为那些对多种抗生素已不再敏感的细菌引发的感染而苦恼。与其尝试彻底消灭这些微生物，一些科学家正在探索另一种策略：悄然解除它们的致病武器，让我们的免疫系统和现有药物来完成剩下的工作。本研究利用计算模型寻找一类称为硫苷的小分子，它们可能阻断一种关键的细菌酶，从而使危险的革兰氏阴性病原体在致病能力上大为削弱。

厚重外衣的问题

许多最令人担忧的细菌，例如奈瑟氏属和其他革兰氏阴性菌，表面包被着由复杂糖分子构成的外层。该外层的一部分，被称为脂寡糖，有助于它们躲避免疫防御并抵抗抗生素。构建这一保护层需要一组专门的酶。其中之一称为 LgtC，负责将一种叫做半乳糖的糖链接到生长中的外层上。如果 LgtC 被阻断，表面结构就会不完整，细菌变得更加脆弱。由于人类细胞不使用 LgtC，这使其成为一种有吸引力的药物靶点，能够在不损害宿主的情况下削弱病原体。

利用计算机搜寻化学空间

研究人员把注意力集中在一类称为硫苷的类糖分子上，这些分子在天然糖的氧桥位点上以硫取代。早期工作表明，两种此类化合物（命名为 FucSBn 和 BacSBn）可以干扰细菌糖组装。在本项研究中，团队在大型 PubChem 数据库中搜索与这两种“代谢诱饵”相似的分子。他们只保留那些根据常规的药物相似性规则以及预测的吸收和安全性特征看来适合开发为药物的候选物。该筛选步骤得到 18 种有前景的类似物，这些分子足够小，不会过于疏油或过于亲水，且在治疗剂量下不太可能高度毒性。

测试候选分子如何契合酶位点

接下来，科学家们使用分子对接，这是一种虚拟的锁和钥匙测试，来评估每种硫苷在 LgtC 的供体位点——天然糖供体通常结合的口袋中——可能的贴合度。他们首先确认了方法能够正确地将天然供体糖重新对接入 LgtC 的已知三维结构，且与实验数据相匹配。随后他们对所有 18 个类似物进行了数千次对接。若干化合物，特别是标记为 C‑5、C‑14 和 C‑18 的，反复显示出比天然供体更强的预测结合能力，表明它们可能有效地竞争占据该酶的同一位点。

观察相互作用的动态过程

对接提供的是静态图像；研究团队随后进行了 100 纳秒的分子动力学模拟，以观察酶与各配体在虚拟水性环境中随时间的行为。这些模拟跟踪了复合体的波动程度、蛋白的紧致性以及哪些接触是持久的。表现最好的硫苷在供体口袋中保持了稳定构象，仅有与天然糖相当的温和运动。它们维持了关键的氢键和近距离接触，与通常锚定真实供体的相同残基发生作用，同时借助硫键和芳香“尾部”形成额外的稳定化相互作用。总体蛋白形状和柔性保持在合理范围内，表明酶并未被扭曲，只是被阻断。

这对未来治疗意味着什么

综合虚拟筛选、对接得分和长时间模拟结果，研究指出一小组硫苷骨架——尤其是 C‑5、C‑14 和 C‑18——作为竞争性 LgtC 阻断剂的有力候选物。简单来说，这些分子看起来能在酶的糖结合位点停留足够久且足够紧密，以阻止真实的构件进入。这应当会扰乱细菌保护外衣的构建，使微生物变弱，而不必直接把它们杀死。该工作完全基于计算，仍需在酶学和细胞实验中验证，但为化学家提供了清晰的路线图：这些硫苷可作为设计下一代抗毒力药物的起始蓝图，或有助于控制多药耐药的革兰氏阴性感染。

引用: Sierra-Hernández, O., Saurith-Coronell, O., Alcázar, J.J. et al. In silico discovery of thioglycoside analogues as donor-site inhibitors of glycosyltransferase LgtC. Sci Rep 16, 13807 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43638-x

关键词: 抗毒力, 革兰氏阴性细菌, 糖基转移酶 LgtC, 硫苷抑制剂, 计算机辅助药物发现