连接开拓器使 CAR T 细胞可用于治疗实体瘤

攻破癌症的隐形壁垒

许多最危险的癌症在体内深处形成实体肿块，强效的新型免疫疗法往往难以到达。该研究探索了一种巧妙的方法，暂时“解开”肿瘤细胞之间紧密的缝隙，使抗癌免疫细胞（即 CAR T 细胞）终于能够进入并发挥作用。研究表明，这一策略可能使一种目前主要在血液癌症中取得成功的有前景疗法，在常见实体瘤中也变得更为有效。

为什么有些肿瘤阻挡治疗

实体瘤不仅在生长；它们还建立防御。最重要的防御之一是由紧密连接的细胞层构成的生物“砖墙”。这些细胞–细胞连接，或称结合紧密连接，尤其在多种起源于上皮组织的癌症中很强，如乳腺癌、肺癌、皮肤癌、宫颈癌和结肠癌。一种名为 desmoglein 2（DSG2）的蛋白帮助将这些连接锁住。很多肿瘤类型中 DSG2 水平偏高，并且与治疗抵抗相关，使药物和免疫细胞更难渗透。

由病毒启发的“钥匙孔”

受某些类感冒病毒如何滑过细胞之间缝隙的启发，研究人员此前设计了一系列称为连接开拓器（Junction Openers）的蛋白质。这些蛋白质与 DSG2 结合并暂时松开细胞之间的连接。在本研究中，团队集中研究了改良版 JO-4，它与 DSG2 的结合力更强，并在动物试验中已显示出良好的安全性和肿瘤靶向特性。核心想法很直接：如果 JO-4 能在短时间内打开实体瘤中的连接，经过工程改造、识别特定癌症标志的 CAR T 细胞或许就能大量进入肿瘤团并执行杀伤任务。

在小型肿瘤模型和小鼠中检验这一想法

为模拟真实肿瘤，科学家将乳腺癌细胞培养成三维球状体，这些微小细胞团会自然形成类似人类肿瘤的紧密连接。他们使用了设计用于识别 HER2 的 CAR T 细胞——HER2 是这些癌细胞上高表达的蛋白。当球状体预处理 JO-4 后，针对 HER2 的 CAR T 细胞比未用 JO-4 时更深更大量地浸润，而不识别 HER2 的非靶向 CAR T 细胞则没有这种益处。重要的是，JO-4 本身并不杀死肿瘤细胞，也不会在缺乏紧密连接的平板细胞层上增强 CAR T 活性，这表明它的主要作用是打开物理屏障，而非直接毒杀细胞或普遍性地过度激活 T 细胞。

从更好通达到更好肿瘤控制

下一个问题是，这种改进的通达性在活体动物中是否具有意义。团队将人乳腺和卵巢肿瘤细胞移植到免疫缺陷小鼠体内以形成实体瘤。待肿瘤达到可测量大小后，小鼠接受了 HER2 特异性 CAR T 细胞、非靶向 CAR T 细胞或不接受 CAR T 细胞——并与 JO-4 或对照处理联合给药。只有 HER2 靶向 CAR T 细胞与 JO-4 的组合在两种癌症模型中都产生了强烈且持久的肿瘤增长抑制。接受该组合的小鼠肿瘤内的 CAR T 细胞更多，肿瘤内但非脾脏的 T 细胞活化信号更高，肿瘤生长速度更慢，存活期显著延长。单独使用 JO-4 或与非靶向 CAR T 细胞联合均未显示有意义的益处，进一步证明该效应依赖于在打开连接后发生的靶向免疫攻击。

这对未来癌症治疗意味着什么

总体来看，研究结果表明，暂时放松肿瘤细胞之间的缝隙可以显著改变 CAR T 细胞对实体瘤的疗效。通过允许靶向 CAR T 细胞涌入肿瘤核心并在其中保持活性，JO-4 联合疗法在动物模型中改善了肿瘤破坏和生存率。如果在人类中取得类似结果，这一方法可能降低所需 CAR T 细胞的剂量、缩短复杂的制造步骤，并有望与诸如检查点抑制剂等其他免疫疗法协同使用。简单来说，这项研究提示：打开肿瘤的物理之门，可能与武装免疫系统同样重要。

引用: Reed, S.J., Sharma, S., Novák, C. et al. Junction opener enables CAR T cell treatment of solid tumors. Sci Rep 16, 12529 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43093-8

关键词: CAR T 细胞, 实体瘤, 肿瘤屏障, 连接开拓器, 癌症免疫疗法