将CD28和CD38作为外周T细胞淋巴瘤潜在新型治疗策略的靶点

这项研究的重要性

外周T细胞淋巴瘤是一类罕见但侵袭性的血液肿瘤，常对标准治疗反应不佳。尽管许多B细胞淋巴瘤患者已能从强效的新型抗体药物中受益，但针对T细胞淋巴瘤的治疗选择一直滞后。本研究探索了一种新的免疫武装策略，检验是否可以将T细胞表面的两种分子——CD28和CD38——同时作为下一代三段式抗体药物的靶点，以对抗这些肿瘤。

理解癌症全貌

外周T细胞淋巴瘤并非单一疾病，而是由30多种相关癌症组成的广泛谱系。它们源自不同类型的免疫T细胞，可出现在淋巴结、血液、皮肤或器官中。尽管化疗和免疫疗法取得了一些进展，但大多数近期突破主要惠及B细胞肿瘤患者，使得T细胞淋巴瘤患者长期有效的治疗选择寥寥。因此，研究者致力于寻找肿瘤T细胞上的新标志物，以便开发尽可能避免损伤健康细胞的精准免疫治疗。

肿瘤细胞上的两个分子“把手”

研究团队分析了244例不同类型外周T细胞淋巴瘤患者的组织和血液样本，寻找肿瘤细胞表面的两种蛋白——CD28和CD38，这些蛋白可作为抗体药物的“把手”。CD28是一种共刺激分子，通常帮助T细胞激活，而CD38是一种类似酶的蛋白，已在多发性骨髓瘤中成为成功的靶点。通过免疫组织化学和流式细胞术，研究者发现57%的肿瘤表达CD28，42%表达CD38；超过70%的肿瘤至少表达其中之一，大约三分之一同时表达两者。有趣的是，CD28在被认为源自辅助T细胞的淋巴瘤中更常见，而CD38则在与细胞毒性或先天样T细胞相关的淋巴瘤中更高。

对三段式抗体的检验

为评估这些标志物是否可用于治疗，研究者测试了一种名为SAR442257的三特异性抗体。这种工程分子能同时结合肿瘤细胞上的CD38和CD28以及正常T细胞上的CD3，有效将癌细胞与杀伤性T细胞拉近。在体外实验中，SAR442257作用于一组T细胞淋巴瘤与白血病细胞系，以及来自患者的原代肿瘤细胞和带有人源淋巴瘤的小鼠模型。与缺失一个或两个靶向臂的对照抗体相比，只要肿瘤细胞表面至少有CD28或CD38存在，SAR442257就持续触发更强、剂量依赖的肿瘤细胞杀伤效应。

增强健康免疫细胞而不助长癌细胞

研究者还评估了同时作用于CD28和CD38是否会意外刺激肿瘤细胞自身。他们将肿瘤细胞系与健康供体的免疫细胞共同培养，并加入SAR442257。该药物强烈激活了正常T细胞，表现为激活标志物的增加，但并未推动肿瘤细胞的增殖或明显激活。进一步研究表明，CD38的参与在增强T细胞活性方面起到了尤为重要的作用。由于CD38也存在于肿瘤微环境中的若干免疫抑制性细胞类型中，靶向CD38既可将肿瘤细胞标记为待清除对象，又可能帮助削弱局部免疫抑制。

对患者意味着什么

对于患有外周T细胞淋巴瘤的人来说，尤其是那些疾病复发或对标准治疗耐药的患者，这些发现指向了一条有希望的新方向。研究表明，大多数此类肿瘤在表面展示CD28和/或CD38，且设计用于同时识别两者的三特异性抗体能够在体外和外植模型中有效地将患者自身T细胞重定向以杀伤肿瘤。尽管仍需临床试验来确认对人类的安全性和疗效，这项工作支持将CD28和CD38作为有吸引力的双重靶点，并将像SAR442257这样的三特异性抗体视为未来可能的治疗手段，用于治疗这些难治的淋巴瘤。

引用: Dupuy, A., Pelletier, L., Beldi-Ferchiou, A. et al. Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas. Sci Rep 16, 14531 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42471-6

关键词: 外周T细胞淋巴瘤, 三特异性抗体, CD28, CD38, 癌症免疫治疗