Dirigir CD28 y CD38 como una posible estrategia terapéutica novedosa para los linfomas periféricos de células T

Por qué esta investigación importa

Los linfomas periféricos de células T son cánceres sanguíneos raros pero agresivos que con frecuencia responden mal a los tratamientos estándar. Mientras que muchos pacientes con linfomas de células B se benefician ahora de potentes fármacos basados en anticuerpos, las opciones para quienes padecen linfomas de células T han quedado rezagadas. Este estudio explora una nueva forma de armar al sistema inmunitario contra estos cánceres probando si dos moléculas de superficie en las células T, llamadas CD28 y CD38, pueden utilizarse conjuntamente como dianas para un fármaco anticuerpo de próxima generación compuesto por tres partes.

Comprender el panorama del cáncer

Los linfomas periféricos de células T no son una sola enfermedad, sino una familia amplia de más de 30 cánceres relacionados. Se originan en distintos tipos de células T inmunitarias y pueden aparecer en ganglios linfáticos, sangre, piel u órganos. A pesar de los avances en quimioterapia e inmunoterapia, la mayoría de los progresos recientes han beneficiado a pacientes con cánceres de células B, dejando a las personas con linfomas de células T con pocas opciones efectivas a largo plazo. Por ello, los investigadores se centraron en encontrar nuevos marcadores en las células tumorales T que pudieran guiar tratamientos inmunológicos de precisión que preservaran las células sanas en la medida de lo posible.

Dos “manijas” moleculares en las células tumorales

El equipo examinó muestras de tejido y sangre de 244 pacientes con distintas formas de linfoma periférico de células T. Buscaron la presencia de dos proteínas en la superficie de las células tumorales, CD28 y CD38, que pueden actuar como “manijas” para los anticuerpos terapéuticos. CD28 es una molécula coestimuladora que normalmente ayuda a activar las células T, mientras que CD38 es una proteína con actividad similar a una enzima que ya se dirige con éxito en el mieloma múltiple. Mediante inmunohistoquímica y citometría de flujo, los investigadores hallaron que el 57 % de los tumores expresaba CD28 y el 42 % expresaba CD38; más del 70 % presentaba al menos una de las dos, y aproximadamente uno de cada tres tumores portaba ambas. Curiosamente, CD28 fue más frecuente en linfomas que se piensa se originan en células T colaboradoras, mientras que CD38 fue mayor en aquellos asociados con células T más citotóxicas o de tipo innato.

Poniendo a prueba un anticuerpo de tres partes

Para ver si estos marcadores podían utilizarse con fines terapéuticos, los investigadores probaron un anticuerpo trispecífico llamado SAR442257. Esta molécula diseñada puede unirse a CD38 y CD28 en las células tumorales y a CD3 en las células T normales, acercando efectivamente las células cancerosas y las células T citotóxicas. En experimentos de laboratorio, SAR442257 se aplicó a un panel de líneas celulares de linfoma y leucemia de células T, así como a células tumorales primarias de pacientes y a modelos murinos que portaban linfomas humanos. En comparación con anticuerpos de control que carecían de uno o ambos brazos dirigidos, SAR442257 desencadenó sistemáticamente una muerte tumoral más intensa y dependiente de la dosis siempre que al menos CD28 o CD38 estuvieran presentes en su superficie.

Potenciar las células inmunitarias sanas sin avivar el cáncer

Los investigadores también se preguntaron si implicar CD28 y CD38 podría estimular accidentalmente las propias células cancerosas. Co-cultivaron líneas celulares tumorales con células inmunitarias de donantes sanos y añadieron SAR442257. El fármaco activó con fuerza las células T normales, como lo mostraron marcadores de activación aumentados, pero no impulsó la proliferación ni una activación manifiesta de las células tumorales. Trabajos adicionales indicaron que la implicación de CD38 desempeñó un papel particularmente importante en el refuerzo de la actividad de las células T. Dado que CD38 también se encuentra en varios tipos celulares inmunosupresores del microambiente tumoral, dirigirse a ella podría tanto marcar las células tumorales para su destrucción como ayudar a desmantelar la supresión inmune local.

Qué podría significar esto para los pacientes

Para las personas que viven con linfomas periféricos de células T, especialmente aquellas cuya enfermedad ha recaído o ha resistido los cuidados estándar, estos hallazgos sugieren una dirección nueva y prometedora. El estudio muestra que la mayoría de estos cánceres exhiben CD28 y/o CD38 en su superficie y que un anticuerpo trispecífico diseñado para reconocer ambos puede redirigir eficazmente las propias células T del paciente para matar el tumor en modelos de laboratorio y ex vivo. Aunque todavía son necesarios ensayos clínicos para confirmar la seguridad y el beneficio en humanos, el trabajo respalda a CD28 y CD38 como dianas duales atractivas y apunta a anticuerpos trispecíficos como SAR442257 como posibles tratamientos futuros para estos linfomas de difícil tratamiento.

Cita: Dupuy, A., Pelletier, L., Beldi-Ferchiou, A. et al. Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas. Sci Rep 16, 14531 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42471-6

Palabras clave: linfoma periférico de células T, anticuerpo trispecífico, CD28, CD38, inmunoterapia contra el cáncer