Direcionamento de CD28 e CD38 como uma potencial nova estratégia terapêutica para linfomas periféricos de células T

Por que esta pesquisa importa

Os linfomas periféricos de células T são cânceres sanguíneos raros, porém agressivos, que frequentemente respondem mal aos tratamentos padrão. Enquanto muitos pacientes com linfomas de células B agora se beneficiam de novos e poderosos medicamentos à base de anticorpos, as opções para pessoas com linfomas de células T ficaram para trás. Este estudo explora uma nova forma de armar o sistema imunológico contra esses cânceres, testando se duas moléculas de superfície nas células T, chamadas CD28 e CD38, podem ser usadas em conjunto como alvos para um medicamento anticorpo de próxima geração composto por três partes.

Compreendendo o panorama do câncer

Os linfomas periféricos de células T não são uma única doença, mas uma ampla família de mais de 30 cânceres relacionados. Eles se originam de diferentes tipos de células T imunes e podem surgir em linfonodos, sangue, pele ou órgãos. Apesar dos avanços na quimioterapia e imunoterapia, a maioria dos progressos recentes beneficiou pacientes com cânceres de células B, deixando pessoas com linfomas de células T com poucas opções eficazes a longo prazo. Por isso, os pesquisadores concentraram-se em encontrar novos marcadores nas células tumorais T que possam orientar tratamentos imunológicos de precisão que preservem ao máximo as células saudáveis.

Dois “pontos de pega” moleculares nas células tumorais

A equipe examinou amostras de tecido e sangue de 244 pacientes com várias formas de linfoma periférico de células T. Eles buscaram a presença de duas proteínas na superfície das células tumorais, CD28 e CD38, que podem atuar como “pontos de pega” para medicamentos anticorpos. CD28 é uma molécula coestimuladora que normalmente ajuda as células T a se ativarem, enquanto CD38 é uma proteína com função enzimática já alvo com sucesso no mieloma múltiplo. Usando imuno-histoquímica e citometria de fluxo, os pesquisadores descobriram que 57% dos tumores expressavam CD28 e 42% expressavam CD38; mais de 70% tinham pelo menos um dos dois, e cerca de um em cada três tumores apresentava ambos. Curiosamente, CD28 foi mais comum em linfomas que se acredita originarem-se de células T auxiliares, enquanto CD38 foi mais frequente naqueles associados a células T mais citotóxicas ou de características inatas.

Testando um anticorpo de três partes

Para avaliar se esses marcadores poderiam ser usados terapeuticamente, os pesquisadores testaram um anticorpo tríspécífico chamado SAR442257. Esta molécula engenheirada pode se ligar ao CD38 e ao CD28 nas células tumorais e ao CD3 nas células T normais, efetivamente aproximando células cancerosas e células T assassinas. Em experimentos de laboratório, SAR442257 foi aplicado a um painel de linhas celulares de linfoma e leucemia de células T, bem como a células tumorais primárias de pacientes e de modelos murinos que carregavam linfomas humanos. Em comparação com anticorpos controle que careciam de um ou ambos os braços de direcionamento, SAR442257 desencadeou de forma consistente uma eliminação mais forte e dependente da dose das células tumorais, desde que pelo menos CD28 ou CD38 estivesse presente em sua superfície.

Estimular células imunes saudáveis sem alimentar o câncer

Os pesquisadores também investigaram se engajar CD28 e CD38 poderia, acidentalmente, estimular as próprias células tumorais. Eles cocultivaram linhagens de células tumorais com células imunes de doadores saudáveis e adicionaram SAR442257. O medicamento ativou fortemente as células T normais, como demonstrado pelo aumento de marcadores de ativação, mas não impulsionou a proliferação ou uma ativação clara das células tumorais. Trabalhos adicionais indicaram que o engajamento de CD38 desempenhou um papel particularmente importante no aumento da atividade das células T. Como CD38 também é encontrado em vários tipos celulares imunossupressores no microambiente tumoral, mirá-lo pode tanto marcar as células tumorais para destruição quanto ajudar a desmontar a supressão imune local.

O que isso pode significar para os pacientes

Para pessoas vivendo com linfomas periféricos de células T, especialmente aquelas cuja doença recidivou ou resistiu ao tratamento padrão, esses achados sugerem uma direção promissora. O estudo mostra que a maioria desses cânceres exibe CD28 e/ou CD38 em sua superfície e que um anticorpo tríspécífico projetado para reconhecer ambos pode redirecionar efetivamente as próprias células T do paciente para matar o tumor em modelos laboratoriais e ex vivo. Embora ensaios clínicos ainda sejam necessários para confirmar segurança e benefício em humanos, o trabalho apoia CD28 e CD38 como alvos duplos atraentes e aponta para anticorpos tríspécficos como SAR442257 como tratamentos potenciais futuros para esses linfomas de difícil tratamento.

Citação: Dupuy, A., Pelletier, L., Beldi-Ferchiou, A. et al. Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas. Sci Rep 16, 14531 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42471-6

Palavras-chave: linfoma periférico de células T, anticorpo tríspécífico, CD28, CD38, imunoterapia contra o câncer