Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas

Waarom dit onderzoek van belang is

Perifere T-cellymfomen zijn zeldzame maar agressieve bloedkankers die vaak slecht reageren op standaardbehandelingen. Terwijl veel patiënten met B-cellymfomen inmiddels profiteren van krachtige, antilichaamgebaseerde medicijnen, blijven de opties voor mensen met T-cellymfomen achter. Deze studie onderzoekt een nieuwe manier om het immuunsysteem tegen deze kankers in te zetten door te testen of twee oppervlaktemoleculen op T-cellen, CD28 en CD38, samen kunnen dienen als doelwitten voor een nieuwe generatie, drieledig antilichaammiddel.

Het landschap van de ziekte begrijpen

Perifere T-cellymfomen vormen geen enkele ziekte, maar een brede familie van meer dan 30 aan elkaar verwante kankers. Ze ontstaan uit verschillende typen immuune T-cellen en kunnen zich voordoen in lymfeklieren, bloed, huid of organen. Ondanks vooruitgang in chemotherapie en immunotherapie hebben de meeste recente doorbraken patiënten met B-celkankers geholpen, waardoor mensen met T-cellymfomen weinig effectieve langetermijnopties overhouden. Onderzoekers richtten zich daarom op het vinden van nieuwe merkers op tumor-T-cellen die gerichte immuuntherapieën mogelijk maken die gezonde cellen zoveel mogelijk sparen.

Twee moleculaire “handvatten” op tumorcellen

Het team onderzocht weefsel- en bloedmonsters van 244 patiënten met verschillende vormen van perifere T-cellymfomen. Ze zochten naar de aanwezigheid van twee eiwitten op het celoppervlak van tumorcellen, CD28 en CD38, die als “handvatten” voor antilichaamtherapieën kunnen fungeren. CD28 is een co-stimulerend molecuul dat normaal helpt bij de activatie van T-cellen, terwijl CD38 een enzymachtig eiwit is dat al met succes wordt gericht bij multipel myeloom. Met immunohistochemie en flowcytometrie vonden de onderzoekers dat 57% van de tumoren CD28 tot expressie bracht en 42% CD38; meer dan 70% had ten minste één van de twee, en ongeveer één op de drie tumoren droeg beide. Interessant genoeg kwam CD28 vaker voor in lymfomen waarvan wordt gedacht dat ze ontstaan uit helper-T-cellen, terwijl CD38 hoger was in die geassocieerd met meer cytotoxische of innate-achtige T-cellen.

Een drieledig antilichaam op de proef stellen

Om te onderzoeken of deze merkers voor therapie gebruikt konden worden, testten de onderzoekers een trispecifiek antilichaam genaamd SAR442257. Dit geconstrueerde molecuul kan binden aan CD38 en CD28 op tumorcellen en aan CD3 op normale T-cellen, waardoor kankercellen en cytotoxische T-cellen effectief dichtbij elkaar worden gebracht. In laboratoriumexperimenten werd SAR442257 toegepast op een panel van T-cellymfoom- en leukemiecellenlijnen, evenals op primaire tumorcellen van patiënten en op muismodellen met humane lymfomen. Vergeleken met controleantilichamen die één of beide richtarmen misten, veroorzaakte SAR442257 consequent een sterkere, dosisafhankelijke doding van tumorcellen zolang ten minste CD28 of CD38 op hun oppervlak aanwezig was.

Gezonde immuuncellen stimuleren zonder de kanker te voeden

De onderzoekers stelden ook de vraag of het aanspreken van CD28 en CD38 per ongeluk de kankercellen zelf zou kunnen stimuleren. Ze co-cultureerden tumoren cellijnen met immuuncellen van gezonde donoren en voegden SAR442257 toe. Het middel activeerde normale T-cellen sterk, aangetoond door verhoogde activatiemerkers, maar leidde niet tot duidelijke proliferatie of actieve stimulatie van de tumorcellen. Verdere analyses wezen uit dat de binding aan CD38 een bijzonder belangrijke rol speelde bij het versterken van T-celactiviteit. Omdat CD38 ook op verschillende immunosuppressieve celtypen in de tumoromgeving voorkomt, kan targeting ervan zowel tumorcellen markeren voor vernietiging als helpen lokale immuunsuppressie te verminderen.

Wat dit voor patiënten kan betekenen

Voor mensen met perifere T-cellymfomen, vooral zij van wie de ziekte is teruggekeerd of resistent is tegen standaardzorg, wijzen deze bevindingen op een veelbelovende nieuwe richting. De studie toont aan dat het grootste deel van deze kankers CD28 en/of CD38 aan het oppervlak vertoont en dat een trispecifiek antilichaam dat beide herkent effectief de eigen T-cellen van de patiënt kan omleiden om de tumor in laboratorium- en ex vivo-modellen te doden. Hoewel klinische proeven nog nodig zijn om veiligheid en voordeel bij mensen te bevestigen, ondersteunen de gegevens CD28 en CD38 als aantrekkelijke dubbele doelwitten en wijzen ze op trispecifieke antilichamen zoals SAR442257 als potentiële toekomstige behandelingen voor deze moeilijk te behandelen lymfomen.

Bronvermelding: Dupuy, A., Pelletier, L., Beldi-Ferchiou, A. et al. Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas. Sci Rep 16, 14531 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42471-6

Trefwoorden: peripheral T-cell lymphoma, trispecific antibody, CD28, CD38, cancer immunotherapy