Ciblage de CD28 et CD38 comme stratégie thérapeutique potentielle innovante pour les lymphomes T périphériques

Pourquoi cette recherche est importante

Les lymphomes T périphériques sont des cancers du sang rares mais agressifs qui répondent souvent mal aux traitements standards. Alors que de nombreux patients atteints de lymphomes B bénéficient aujourd’hui de nouveaux médicaments puissants à base d’anticorps, les options pour les personnes atteintes de lymphomes T ont pris du retard. Cette étude explore une nouvelle façon d’armer le système immunitaire contre ces cancers en testant si deux molécules de surface des cellules T, appelées CD28 et CD38, peuvent être utilisées conjointement comme cibles pour un médicament anticorps de nouvelle génération en trois parties.

Comprendre le paysage des cancers

Les lymphomes T périphériques ne constituent pas une seule maladie mais une vaste famille de plus de 30 cancers apparentés. Ils proviennent de différents types de cellules T immunitaires et peuvent apparaître dans les ganglions, le sang, la peau ou les organes. Malgré des progrès en chimiothérapie et en immunothérapie, la plupart des avancées récentes ont bénéficié aux patients atteints de cancers B, laissant les personnes atteintes de lymphomes T avec peu d’options efficaces à long terme. Les chercheurs se sont donc concentrés sur la recherche de nouveaux marqueurs à la surface des cellules tumorales T susceptibles de guider des traitements immunitaires de précision épargnant autant que possible les cellules saines.

Deux « poignées » moléculaires sur les cellules tumorales

L’équipe a examiné des échantillons de tissus et de sang provenant de 244 patients atteints de diverses formes de lymphome T périphérique. Ils ont recherché la présence de deux protéines à la surface des cellules tumorales, CD28 et CD38, qui peuvent servir de « poignées » pour des anticorps thérapeutiques. CD28 est une molécule co-stimulatrice qui aide normalement les cellules T à s’activer, tandis que CD38 est une protéine de type enzymatique déjà ciblée avec succès dans le myélome multiple. À l’aide d’immunohistochimie et de cytométrie en flux, les chercheurs ont constaté que 57 % des tumeurs exprimaient CD28 et 42 % exprimaient CD38 ; plus de 70 % présentaient au moins l’un des deux, et environ un tiers des tumeurs portaient les deux. Fait intéressant, CD28 était plus fréquent dans les lymphomes supposés issus de cellules T auxiliaires, tandis que CD38 était plus élevé dans ceux liés à des cellules T plus cytotoxiques ou de type inné.

Mettre à l’épreuve un anticorps en trois parties

Pour vérifier si ces marqueurs pouvaient être utilisés en thérapie, les chercheurs ont testé un anticorps trispecifique nommé SAR442257. Cette molécule ingénierée peut se lier à CD38 et CD28 sur les cellules tumorales et à CD3 sur les cellules T normales, rapprochant ainsi efficacement les cellules cancéreuses et les cellules T cytotoxiques. Dans des expériences en laboratoire, SAR442257 a été appliqué à un panel de lignées cellulaires de lymphome et de leucémie T, ainsi qu’à des cellules tumorales primaires de patients et à des modèles murins portant des lymphomes humains. Comparé à des anticorps témoins dépourvus d’un ou des deux bras ciblants, SAR442257 a déclenché de façon systématique une destruction des cellules tumorales plus forte et dépendante de la dose, tant qu’au moins CD28 ou CD38 était présent à leur surface.

Stimuler les cellules immunitaires saines sans alimenter la tumeur

Les chercheurs ont également cherché à savoir si l’engagement de CD28 et CD38 pouvait accidentellement stimuler les cellules cancéreuses elles-mêmes. Ils ont co-cultivé des lignées tumorales avec des cellules immunitaires de donneurs sains et ajouté SAR442257. Le médicament a fortement activé les cellules T normales, comme l’ont montré l’augmentation des marqueurs d’activation, mais n’a pas induit de prolifération ni d’activation marquée des cellules tumorales. Des travaux supplémentaires ont indiqué que l’engagement de CD38 jouait un rôle particulièrement important dans le renforcement de l’activité des cellules T. Parce que CD38 se retrouve aussi sur plusieurs types cellulaires immunosuppresseurs dans l’environnement tumoral, le cibler pourrait à la fois marquer les cellules tumorales pour destruction et contribuer à démanteler l’immunosuppression locale.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

Pour les personnes vivant avec un lymphome T périphérique, en particulier celles dont la maladie a récidivé ou résisté aux soins standards, ces résultats suggèrent une nouvelle voie prometteuse. L’étude montre que la plupart de ces cancers exposent CD28 et/ou CD38 à leur surface et qu’un anticorps trispecifique conçu pour reconnaître les deux peut rediriger efficacement les propres cellules T du patient pour tuer la tumeur dans des modèles en laboratoire et ex vivo. Bien que des essais cliniques soient encore nécessaires pour confirmer la sécurité et l’efficacité chez l’humain, le travail soutient CD28 et CD38 comme des cibles doubles attrayantes et met en avant des anticorps trispecifiques tels que SAR442257 comme traitements potentiels futurs pour ces lymphomes difficiles à traiter.

Citation: Dupuy, A., Pelletier, L., Beldi-Ferchiou, A. et al. Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas. Sci Rep 16, 14531 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42471-6

Mots-clés: lymphome T périphérique, anticorps trispecifique, CD28, CD38, immunothérapie contre le cancer