Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas

Perché questa ricerca è importante

I linfomi periferici delle cellule T sono tumori del sangue rari ma aggressivi che spesso rispondono male ai trattamenti standard. Mentre molti pazienti con linfomi a cellule B oggi beneficiano di potenti nuovi farmaci a base di anticorpi, le opzioni per chi ha linfomi delle cellule T sono rimaste indietro. Questo studio esplora un nuovo modo di armare il sistema immunitario contro questi tumori valutando se due molecole di superficie sulle cellule T, chiamate CD28 e CD38, possano essere usate insieme come bersagli per un farmaco anticorpale di nuova generazione a tre parti.

Comprendere il quadro dei tumori

I linfomi periferici delle cellule T non sono una singola malattia ma una vasta famiglia di oltre 30 tumori correlati. Derivano da diversi tipi di cellule T del sistema immunitario e possono manifestarsi in linfonodi, sangue, pelle o organi. Nonostante i progressi nella chemioterapia e nell’immunoterapia, la maggior parte delle innovazioni recenti ha beneficiato i pazienti con tumori a cellule B, lasciando chi ha linfomi delle cellule T con poche opzioni efficaci a lungo termine. I ricercatori si sono quindi concentrati sulla ricerca di nuovi marcatori sulle cellule tumorali T che possano guidare terapie immunitarie mirate e risparmiare il più possibile le cellule sane.

Due «maniglie» molecolari sulle cellule tumorali

Il gruppo ha esaminato campioni di tessuto e sangue di 244 pazienti con varie forme di linfoma periferico delle cellule T. Hanno cercato la presenza di due proteine sulla superficie delle cellule tumorali, CD28 e CD38, che possono agire come «maniglie» per gli anticorpi terapeutici. CD28 è una molecola co‑stimolatoria che normalmente aiuta le cellule T a essere attivate, mentre CD38 è una proteina con attività enzimatica già bersagliata con successo nel mieloma multiplo. Usando immunoistochimica e citometria a flusso, i ricercatori hanno trovato che il 57% dei tumori esprimeva CD28 e il 42% esprimeva CD38; più del 70% presentava almeno una delle due e circa un tumore su tre esibiva entrambe. È interessante che CD28 fosse più comune nei linfomi ritenuti originari delle cellule T helper, mentre CD38 era più elevato in quelli associati a cellule T più citotossiche o di tipo innato.

Mettere alla prova un anticorpo trispecifico

Per capire se questi marcatori potessero essere usati in terapia, i ricercatori hanno testato un anticorpo trispecifico chiamato SAR442257. Questa molecola ingegnerizzata può legare CD38 e CD28 sulle cellule tumorali e CD3 sulle cellule T normali, mettendo di fatto in stretto contatto le cellule cancerose e le cellule T citotossiche. Negli esperimenti di laboratorio, SAR442257 è stato applicato a un pannello di linee cellulari di linfoma e leucemia T, oltre che a cellule tumorali primarie prelevate da pazienti e modelli murini portatori di linfomi umani. Rispetto ad anticorpi di controllo privi di uno o di entrambi i bracci mirati, SAR442257 ha indotto in modo coerente una uccisione dei tumori più forte e dipendente dalla dose, purché sulla loro superficie fosse presente almeno CD28 o CD38.

Rafforzare le cellule immunitarie sane senza alimentare il tumore

I ricercatori si sono anche chiesti se l’ingaggio di CD28 e CD38 potesse inavvertitamente stimolare le stesse cellule tumorali. Hanno co‑coltivato linee tumorali con cellule immunitarie di donatori sani e aggiunto SAR442257. Il farmaco ha fortemente attivato le cellule T normali, come dimostrato dall’aumento dei marcatori di attivazione, ma non ha promosso una proliferazione o un’attivazione marcata delle cellule tumorali. Ulteriori esperimenti hanno indicato che l’ingaggio di CD38 ha avuto un ruolo particolarmente importante nel potenziare l’attività delle cellule T. Poiché CD38 è presente anche in diversi tipi di cellule immunosoppressive nell’ambiente tumorale, mirare a questa molecola potrebbe sia contrassegnare le cellule tumorali per la distruzione sia contribuire a smantellare la soppressione immunitaria locale.

Cosa potrebbe significare per i pazienti

Per le persone con linfomi periferici delle cellule T, in particolare per chi ha malattia recidivante o refrattaria alle cure standard, questi risultati suggeriscono una direzione promettente. Lo studio mostra che la maggior parte di questi tumori espone CD28 e/o CD38 sulla superficie e che un anticorpo trispecifico progettato per riconoscere entrambi può reindirizzare efficacemente le cellule T del paziente a uccidere il tumore in modelli di laboratorio ed ex vivo. Sebbene siano necessari studi clinici per confermare sicurezza e beneficio nell’uomo, il lavoro sostiene CD28 e CD38 come attraenti bersagli doppi e indica gli anticorpi trispecifici come SAR442257 come potenziali terapie future per questi linfomi difficili da trattare.

Citazione: Dupuy, A., Pelletier, L., Beldi-Ferchiou, A. et al. Targeting of CD28 and CD38 as a potential novel therapeutic strategy for peripheral T-cell lymphomas. Sci Rep 16, 14531 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42471-6

Parole chiave: peripheral T-cell lymphoma, trispecific antibody, CD28, CD38, cancer immunotherapy