胰腺腺癌中的RASIP1阳性肿瘤内皮细胞：一种可能与“热”肿瘤相关的新型内皮细胞

为什么血管在胰腺癌中很重要

胰腺癌是最致命的癌症之一，部分原因在于机体的免疫防御难以到达并攻击肿瘤。与那些充满免疫细胞并对现代免疫疗法反应良好的癌症不同，许多胰腺肿瘤是“冷”的——缺乏有益的T细胞。本研究探讨了肿瘤血管内一个出人意料的盟友：一种特殊的血管内皮细胞，似乎能够吸引抗癌T细胞进入肿瘤，有可能将“冷”肿瘤转变为更易治疗的“热”肿瘤。

深入观察肿瘤血管

血管并非单纯的管道。它们由内皮细胞衬里，这些细胞决定了什么可以进入或离开血流，包括免疫细胞。胰腺肿瘤通常血供不足，形成对药物和免疫细胞的屏障。研究者利用先进的单细胞RNA测序——一种读取单个细胞基因表达活动的技术——绘制了胰腺肿瘤内的多种细胞类型。他们证实，随着癌症进展，正常健康的血管细胞变得越来越稀少，而剩余的肿瘤相关内皮细胞则在行为和基因活动上发生了变化。

发现一种有助益的血管细胞类型

在这些肿瘤血管细胞中，研究团队鉴定出一个以RASIP1蛋白高表达为标志的独特亚群。这些RASIP1阳性的肿瘤内皮细胞具有与其他血管细胞截然不同的基因特征。它们富集了参与帮助白细胞通过血管壁的基因——这是T细胞离开血流进入肿瘤的关键步骤。肿瘤内皮细胞中RASIP1表达较高的患者生存时间往往更长，而且这一信号并不只是反映癌症分期，提示这种特殊的血管状态本身可能具有有利作用。

将这些特殊血管与免疫“热点”联系起来

为了解这些细胞在真实肿瘤中的位置，研究者使用了空间转录组学，这项技术能在组织切片的精确位置上显示基因活性。富含RASIP1阳性内皮细胞的位置与表现出强烈活性T细胞和干扰素-γ信号的区域重叠，这是“热”肿瘤的一个标志。在实际患者组织切片的显微镜染色中，富含RASIP1的血管被密集的CD8和颗粒酶B阳性细胞毒性T细胞环绕，而低RASIP1的血管附近几乎没有免疫细胞。对大规模癌症数据库的分析也将较高的RASIP1水平与对某些免疫疗法更好的反应联系起来。

这些血管如何帮助T细胞进入肿瘤

为探索其机制，团队在培养的人类内皮细胞中人为上调或下调RASIP1。当降低RASIP1时，吸引和黏附免疫细胞的基因与蛋白（如ICAM1及其他连接分子）表达下降，与T细胞激活和迁移相关的通路被抑制。过表达RASIP1则产生相反效果，提升了ICAM1表达。研究还指向ERK信号通路的变化——细胞内一条关键通讯通路——作为RASIP1维持这种有利于T细胞的血管状态的部分机制。综合这些实验，支持了这样一种观点：RASIP1帮助血管形成“着陆平台”，使T细胞能够黏附、挤出血管壁并在肿瘤内积聚。

这对未来治疗意味着什么

简单来说，这项研究表明并非所有肿瘤血管都是有害的。以RASIP1为标志的特定亚群似乎充当了允许杀癌T细胞进入胰腺肿瘤的通道，且拥有更多这些通道的患者预后更好。尽管仍需在动物模型中以及通过直接功能性测试进行更多研究，但这些发现提出了一个有趣的可能性：未来的疗法或许不仅仅旨在切断肿瘤血供，还可以旨在培育或重建RASIP1阳性血管，以“活化”胰腺肿瘤，从而提高免疫治疗的效果。

引用: Zhang, S., He, Y., Chang, H. et al. RASIP1-positive TECs in pancreatic adenocarcinoma: a potential novel type of endothelial cells correlated with “hot” tumors. Sci Rep 16, 11946 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40948-y

关键词: 胰腺癌, 肿瘤血管, 免疫治疗, T细胞浸润, 肿瘤微环境