SPR720治疗鸟分枝杆菌复合体肺病的随机研究：疗效、安全性与药代动力学

这对有肺病的人为何重要

由环境细菌引起的慢性肺部感染越来越常见，尤其是在老年人和有基础肺部疾病的人群中。这类感染难以治愈，现有治疗通常疗程长、毒性大且复杂。该研究评估了一种新的试验性口服药物SPR720——专门针对这类病原体中一个主要分组——以确定它是否能安全地降低肺内细菌量并改善症状。

来源于日常环境的一种顽固肺部感染

非结核分枝杆菌是一类生长缓慢的细菌，存在于灰尘、土壤和水中，可引发一种称为非结核分枝杆菌肺病的慢性肺部疾病。其中一亚群——鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex）是最常见的罪魁祸首。患病者常表现为咳嗽、乏力及气道受损，通常需要三联或四联抗生素联合用药，疗程可长达一年半。这些方案往往难以耐受，会与其他药物发生相互作用，并且仍不能总是清除感染，因此迫切需要更好、更简便的治疗选择。

针对细菌生存机制的新型口服药

SPR720为前药，在体内被转化为活性药物SPR719。该活性成分旨在抑制细菌用以管理和复制其DNA的一种关键酶——这是当前标准药物未针对的靶点。早期的体外与动物研究提示，在被认为能在人类达到的剂量下，该药可杀灭或抑制若干分枝杆菌物种。在健康志愿者中，活性化合物在肺组织中的浓度高于血液，这使人们对口服制剂在气道内实现靶向作用抱有希望。

试验设计与测量指标

研究者在美国13个中心开展了一项二期临床试验。22名患有特定型鸟分枝杆菌复合体肺病的成年人被随机分配为安慰剂组、每日一次500毫克SPR720组或每日一次1000毫克SPR720组，疗程56天。另有3名患者接受开放标签SPR720以便进行更详尽的血液取样。所有参与者的肺病属相对轻度但有明确的慢性感染证据。主要评估指标为痰液中细菌量随周变化的情况、实验室培养转阳时间，以及医生评估的症状、患者问卷和不良事件的详细记录。

肺部结果

在最初两周内，SPR720两剂量组和安慰剂组均出现细菌计数下降并延迟培养转阳，提示所有组在早期均有一定抑制感染的表现。然而，研究者比较各治疗组细菌下降斜率和培养时间时，未发现有意义的差异，也未见高剂量优于低剂量的明确益处。治疗停止后，接受SPR720的患者在第84天时细菌反弹比安慰剂组更明显。仅有两名患者（均为高剂量组）在随访期间维持培养阴性，总体上与安慰剂相比并无持续一致的症状改善或患者自觉健康状况提升。

肝脏方面的发现

尽管抗菌效应有限，但肝脏安全性信号非常显著。约三分之二服用SPR720的患者出现肝酶升高——肝脏应激的化学标志物，而安慰剂组无此情况。这些变化在高剂量组更常见且更明显，三名患者达到被视为3级毒性水平，尽管停药后所有异常均有所改善。酶学变化模式提示一种混合型药物性肝损伤，既影响肝细胞也影响胆汁流动。没有人发生最危险形式的肝损伤，但异常的高发生率与剂量相关性引发严重担忧，特别是鉴于鸟分枝杆菌复合体通常需要数月的疗程。

对未来的意义

对于期待更简单口服药物来治疗这种难治性肺部感染的患者而言，结果令人失望。在这项精心开展的试验中，SPR720在两个月的使用期内仅显示有限的抑菌能力，未能明显改善症状，同时导致可逆但常见的肝损伤。由于治疗该病通常需要长期用药，风险—收益平衡被评估为不利。因此，赞助方已停止开发用于鸟分枝杆菌复合体肺病的口服SPR720。尽管如此，该研究为今后在该领域测试新药提供了详细的范式，强调了需要既能更有效抑菌又能对重要器官更温和的治疗方案。

引用: Ussery, X.T., Bhatt, N., Critchley, I.A. et al. Randomized study of the efficacy, safety, and pharmacokinetics of SPR720 for the treatment of Mycobacterium avium complex pulmonary disease. Sci Rep 16, 10063 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40505-7

关键词: 非结核分枝杆菌性肺病, 鸟分枝杆菌复合体, SPR720, 抗生素安全性, 药物性肝损伤