反义寡核苷酸介导的基因敲降疗法在两名重度KCNT1癫痫性脑病婴幼儿中的应用

这项研究对家庭的意义

一些最具毁灭性的癫痫在生命的最初几天就发作，对标准药物没有反应，使婴儿持续发作并出现严重的发育障碍。本研究探讨了一种高度个性化的基因药物——反义寡核苷酸（ASO），用于降低两名女婴体内单一过度活跃的脑通道的活性。研究展示了精准疗法如何可能控制原本难以治疗的癫痫，同时也揭示了在此类方法广泛应用之前必须理解的严重风险。

早期持续性癫痫的问题

婴儿期迁徙性局灶性发作性癫痫是一种罕见但极其严重的疾病。婴儿在出生数小时或数天内即出现癫痫发作，尽管尝试了多种抗癫痫药物，往往仍每日发作数十次。在约半数病例中，病因是名为KCNT1的基因发生了新发突变，该基因编码一种允许钾离子穿过脑细胞膜的通道。本研究关注的具体突变称为p.R474H，使这些通道远比正常情况更为活跃，导致神经网络持续处于过度兴奋状态。这些儿童通常几乎没有发育进展，早亡风险高，目前没有可靠有效的治疗手段。

在实验室构建的基因靶向药物

研究团队旨在用反义寡核苷酸减少神经元内有缺陷的KCNT1信使RNA：这类短链化学修饰的遗传材料可以与目标RNA结合并触发其降解。研究从250多个候选序列入手，逐步在培养的人类类神经细胞、来源于患者干细胞分化的神经元以及小鼠细胞中筛选优化。其主要化合物，后来命名为valeriasen，在患者来源的神经元和携带相应病变的小鼠品系中显著降低了KCNT1的RNA和蛋白水平，同时并未广泛扰动其他基因。电生理实验显示该药物使异常增大的钾电流恢复正常，并使突变神经元的放电模式更接近健康细胞，表明降低该通道活性可能修正基础的电学失衡。

在人和动物试验前的动物模型测试

在考虑用于儿童之前，研究者在若干啮齿动物模型中评估了该药物。在工程化表达人体KCNT1的小鼠中，向脑脊液注射使小鼠和人源KCNT1 RNA按剂量依赖性降低。在另一种自然发生严重癫痫、神经认知缺陷并因另一KCNT1突变导致早亡的小鼠株中，使用该主导药物将中位寿命从约六周延长到数月，并改善了筑巢等简单行为指标。在大鼠中通过反复脊椎注射的研究帮助确定了基于行为、神经学检查和组织分析看似可耐受且仍能在脑区实现显著KCNT1敲降的剂量。这些发现支持在受控的特殊研究方案下谨慎、密切监测地推进患者用药。

两名儿童的早期经验

两名携带KCNT1 p.R474H突变、且从新生儿期即发作并几乎无发育进展的三岁女孩，通过腰穿将递增剂量的valeriasen注入包绕脊髓的脑脊液中。两例患者中，家庭记录并由多次脑电图确认的发作次数在多次给药后均明显下降，其中一名儿童在头控、吞咽和自我安抚能力方面出现了改善。脑脊液和血液中的药物水平与动物研究的预期一致。然而，在数月较高累积剂量的治疗后，两名儿童都出现了严重并发症：脑内充满液体的腔室进行性扩大并伴随压力增加，即一种脑积水形式。一名儿童的家庭选择了姑息治疗，她随后去世；另一名儿童则需要外科植入分流器以引流过多脑脊液。

在希望与风险之间的权衡

面对这一意外副作用，团队暂停给药并仔细复审动物与实验室数据。缺失KCNT1或携带致病突变的小鼠模型中未出现脑积水，而且人群基因学调查表明人类能耐受丢失一份KCNT1拷贝，这些证据不支持简单的直接靶向毒性。一些用于神经疾病的其他反义药物在较高剂量下也曾与罕见的颅内压升高或脑室扩大病例相关，提示问题可能与某些化合物如何与脑的产生和排出液体的结构相互作用有关。在两年停药后，第二位患者在修订的低剂量方案并增加核磁共振和压强监测的前提下恢复治疗；在该更为谨慎的方案下，她再次经历了约三分之二的发作减少，迄今未出现新的液体积聚。

对未来的启示

对于面对灾难性遗传性癫痫的家庭和临床医生而言，这项工作表明通过针对性基因药物直接抑制过度活跃的离子通道，确实可以减少癫痫发作，即便是在对所有常规药物均无效的儿童中也能见效。与此同时，两例接受治疗患者出现脑积水强调了此类强效疗法可能带来的严重且尚不充分理解的风险。作者得出结论：抑制KCNT1通道是一种有效且有前景的策略，但给药必须循序渐进，并在未来试验中纳入仔细的脑影像和临床监测。更广泛地说，该研究既强调了为最重度患者设计个体化基因药物的变革性潜力，也提醒了相应的伦理责任。

引用: Nakayama, T., El Achkar, C.M., Burbano, L.E. et al. Antisense oligonucleotide-mediated knockdown therapy in two infants with severe KCNT1 epileptic encephalopathy. Nat Med 32, 1411–1420 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04314-9

关键词: KCNT1 癫痫, 反义寡核苷酸, 精准医学, 婴儿期癫痫发作, 脑积水