粪菌移植联合免疫疗法用于转移性肾细胞癌：I期 PERFORM 试验

为什么你的肠道可能影响肾癌治疗

免疫治疗改变了晚期肾癌的治疗方式，为部分患者带来了数年的生存获益。但这些强效药物也可能让免疫系统攻击健康器官，导致严重、有时危及生命的副作用。本研究提出了一个看似简单却意义重大的问题：如果我们先用经过严格筛查的供体粪便制成的胶囊“重置”肠道微生物组，能否在使免疫疗法更有效的同时降低其风险？

一种听上去奇怪的治疗的新用途

PERFORM 试验在转移性肾细胞癌患者中测试了一种称为粪菌移植（FMT）的方法。这是晚期肾癌最常见的形式。不同于传统经结肠给药的 FMT，患者吞服由经过严格筛查的健康志愿者粪便制成的冷冻胶囊。20 名尚未接受系统性治疗的患者服用了三轮此类胶囊，随后开始常规以免疫疗法为基础的方案，如双免疫检查点抑制剂或免疫疗法联合靶向药物。研究的主要目标是安全性——在强效免疫药物基础上额外引入供体微生物是否会带来不可接受的风险？

安全性、副作用与早期获益

好消息是，FMT 本身似乎是安全的。仅有一名患者出现与胶囊明确相关的轻度肠道症状。更严重的免疫相关副作用——如结肠炎、皮疹、关节炎或内分泌问题——与单用免疫药物时通常预期的情况相符。半数患者出现了严重（3 级）免疫毒性，但没有出现最危险的 4 级或 5 级事件，也未见到意外并发症。在疗效方面，在 18 名可测量肿瘤的患者中，9 名出现了显著的肿瘤缩小，2 名达到完全缓解。值得注意的是，大多数出现肿瘤响应的患者并未遭受严重的免疫副作用，提示调谐良好的微生物组可能帮助患者兼得两方面的好处：强有力的抗肿瘤活性同时伴随较少的附带损伤。

肠道群落作为一种平衡机制

为了解为何部分患者更能耐受治疗，研究者在十周内追踪了血液和粪便中的微生物、分子及免疫细胞。避免出现严重副作用的患者在 FMT 后形成了更多样的肠道群落并保持稳定。其微生物谱不仅在物种组成上更接近健康供体，而且在功能上也更相似——尤其是产生抗炎化合物（如短链脂肪酸）的能力。这些患者还维持了更高水平的某些循环代谢物，包括维生素 A、特定氨基酸和与能量代谢相关的分子，这些都与更健康的免疫调节和应激反应有关。总体上，这一模式表明，一个稳定且功能丰富的肠道生态系统可以在免疫治疗引发炎性冲击时为机体提供缓冲，同时仍支持其抗癌作用。

当一种细菌改变天平

并非所有细菌都有益。研究团队识别出一种特定物种 Segatella copri，当其增殖超过某一阈值时会成为麻烦制造者。FMT 后若患者体内此菌水平偏高，尤其在使用伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗时，更容易出现严重的免疫相关结肠炎和其他毒性。这些患者中许多人也未能对治疗产生反应。重要的是，无论 S. copri 是来自供体还是患者体内原本存在的低丰度群体，只要条件允许其繁盛，毒性和耐药风险就会上升。高水平的 S. copri 与血液中表现炎症特征的“指纹”相关，并伴随免疫细胞模式显示杀伤性 T 细胞过度活化、调节性细胞和保护性自然杀伤细胞减少，反映内部制衡的丧失。

这对未来癌症护理的意义

简言之，本研究表明，在免疫疗法前后塑造肠道微生物组可以影响免疫系统是在不攻击自身的前提下有效抗癌。通过 FMT 胶囊引入经精心选择的健康微生物组合在这项小型试验中是安全的，并且当移植后群落保持多样、抗炎且功能强健时，与更好疗效和较少严重副作用相关。与此同时，研究结果也提示某些细菌（如 S. copri）以及促进炎症的微生物性状可能将患者推向危险的毒性和不良结局。尽管仍需更大规模的试验，PERFORM 指向了一个前景：肿瘤科医生未来或可按微生物筛查供体与患者、有选择地增强保护性菌种并回避高风险菌群——利用肠道作为微调癌症免疫疗法的有力杠杆。

引用: Fernandes, R., Jabbarizadeh, B., Rajeh, A. et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial. Nat Med 32, 1325–1336 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04183-8

关键词: 转移性肾细胞癌, 粪菌移植, 肠道微生物组, 免疫检查点抑制剂, 治疗毒性