Transplantation de microbiote fécal plus immunothérapie dans le carcinome rénal métastatique : l’essai de phase 1 PERFORM

Pourquoi votre intestin peut avoir de l’importance dans le traitement du cancer du rein

L’immunothérapie a changé la prise en charge du cancer du rein avancé, offrant à certains patients plusieurs années de vie en plus. Mais ces médicaments puissants peuvent aussi déclencher une attaque du système immunitaire contre des organes sains, provoquant des effets indésirables graves, parfois mortels. Cette étude pose une question apparemment simple aux implications majeures : si l’on « réinitialise » d’abord le microbiome intestinal en utilisant des selles de donneurs soigneusement sélectionnées sous forme de gélules, peut-on rendre l’immunothérapie à la fois plus sûre et plus efficace ?

Une nouvelle application pour un traitement au nom étrange

L’essai PERFORM a testé une approche appelée transplantation de microbiote fécal, ou TMF, chez des personnes atteintes d’un carcinome rénal métastatique, la forme la plus fréquente de cancer du rein avancé. Plutôt que d’administrer la TMF par le côlon comme traditionnellement, les patients ont avalé des gélules congelées préparées à partir de selles de volontaires sains rigoureusement dépistés. Vingt patients n’ayant pas encore reçu de traitement systémique ont pris trois séries de ces gélules, puis ont commencé des schémas d’immunothérapie standards, comme une double inhibition des points de contrôle immunitaire ou une immunothérapie associée à des traitements ciblés. L’objectif principal était la sécurité : l’ajout de microbes donneurs en complément de médicaments immunitaires puissants créerait‑il des risques inacceptables ?

Sécurité, effets secondaires et premiers bénéfices

La bonne nouvelle est que la TMF elle‑même a paru sûre. Un seul patient a présenté un symptôme intestinal léger clairement attribuable aux gélules. Les effets indésirables immunitaires plus graves — comme la colite, les éruptions cutanées, l’arthrite ou des troubles hormonaux — correspondaient à ceux attendus avec les seuls médicaments d’immunothérapie. La moitié des patients a connu des toxicités immunitaires sévères (grade 3), mais aucun n’a présenté d’événements des grades 4 ou 5 les plus dangereux, et aucune complication inattendue n’est apparue. Côté bénéfices, parmi les 18 patients dont les tumeurs pouvaient être mesurées, 9 ont montré un rétrécissement significatif de leur cancer et 2 ont eu des réponses complètes. Fait marquant, la plupart des patients dont les tumeurs ont répondu n’ont pas souffert d’effets immunitaires sévères, laissant penser qu’un microbiome bien rééquilibré pourrait permettre aux patients d’obtenir le meilleur des deux mondes : une forte activité anti‑tumorale avec moins de dommages collatéraux.

La communauté intestinale comme équilibre délicat

Pour comprendre pourquoi certains patients ont mieux toléré le traitement, les chercheurs ont suivi les microbes, les molécules et les cellules immunitaires dans le sang et les selles pendant dix semaines. Les patients qui ont évité des effets secondaires sévères ont développé des communautés intestinales plus diversifiées après la TMF et les ont conservées au fil du temps. Leurs profils microbiens sont devenus plus proches de ceux de leurs donneurs sains, non seulement en termes d’espèces présentes mais aussi en ce que ces microbes sont capables de faire — en particulier la production de composés anti‑inflammatoires comme les acides gras à chaîne courte. Ces patients ont aussi maintenu des niveaux plus élevés de certains métabolites circulants, notamment la vitamine A, des acides aminés spécifiques et des molécules liées au métabolisme énergétique, tous associés à une meilleure régulation immunitaire et à des réponses au stress plus saines. Ensemble, ce schéma suggère qu’un écosystème intestinal stable et fonctionnellement riche peut aider à amortir les chocs inflammatoires de l’immunothérapie tout en soutenant ses effets anticancéreux.

Quand une seule bactérie fait basculer la balance

Toutes les bactéries n’étaient pas bénéfiques. L’équipe a identifié une espèce en particulier, Segatella copri, qui est devenue problématique lorsqu’elle dépassait un certain seuil. Les patients présentant des niveaux élevés de ce microbe après la TMF étaient beaucoup plus susceptibles de développer une colite immunitaire sévère et d’autres toxicités, surtout lorsqu’ils recevaient la combinaison ipilimumab‑nivolumab. Nombre d’entre eux n’ont pas non plus répondu au traitement. Il est important de noter que cela n’importait pas que S. copri provienne du donneur ou soit déjà présente à faible niveau chez le patient : si les conditions favorisaient sa prolifération, le risque de toxicité et de résistance augmentait. Des niveaux élevés de S. copri ont été associés à une « empreinte » sanguine d’inflammation et à des profils de cellules immunitaires montrant des lymphocytes T tueurs hyperactifs mais moins de cellules régulatrices et de cellules tueuses naturelles protectrices, traduisant une perte des mécanismes internes de contrôle.

Ce que cela signifie pour les soins futurs du cancer

En termes simples, cette étude suggère que façonner le microbiome intestinal avant et pendant l’immunothérapie peut influencer si le système immunitaire combat efficacement le cancer sans s’en prendre à l’organisme lui‑même. L’introduction d’un mélange de microbes sains choisi via des gélules de TMF était sûre dans ce petit essai et a été associée à de meilleures réponses et à moins d’effets indésirables sévères lorsque la communauté transplantée restait diversifiée, anti‑inflammatoire et fonctionnellement robuste. En même temps, les résultats mettent en garde contre certaines bactéries comme S. copri et des traits microbiens favorisant l’inflammation, qui peuvent pousser les patients vers une toxicité dangereuse et des issues défavorables. Si des essais plus larges sont nécessaires, PERFORM ouvre la voie à un avenir où les oncologues pourraient dépister donneurs et patients selon leur microbiote, renforcer sélectivement des espèces protectrices et éviter celles à risque — utilisant l’intestin comme un levier puissant pour affiner l’immunothérapie anticancéreuse.

Citation: Fernandes, R., Jabbarizadeh, B., Rajeh, A. et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial. Nat Med 32, 1325–1336 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04183-8

Mots-clés: carcinome rénal métastatique, transplantation de microbiote fécal, microbiote intestinal, inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, toxicité du traitement