Trasplante de microbiota fecal más inmunoterapia en carcinoma renal metastásico: el ensayo fase 1 PERFORM

Por qué su intestino puede importar en el tratamiento del cáncer de riñón

La inmunoterapia ha cambiado la manera en que los médicos tratan el cáncer de riñón avanzado, proporcionando a algunos pacientes años adicionales de vida. Pero estos fármacos potentes también pueden activar el sistema inmunitario contra órganos sanos, provocando efectos adversos graves y en ocasiones potencialmente mortales. Este estudio plantea una pregunta aparentemente sencilla con grandes implicaciones: si primero «reiniciamos» el microbioma intestinal usando heces de donantes cuidadosamente seleccionados en cápsulas, ¿podemos hacer que la inmunoterapia sea a la vez más segura y más eficaz?

Un nuevo uso para un tratamiento de nombre llamativo

El ensayo PERFORM probó un enfoque llamado trasplante de microbiota fecal, o TMF, en personas con carcinoma renal metastásico, la forma más común de cáncer renal avanzado. En lugar del TMF tradicional administrado por colon, los pacientes ingirieron cápsulas congeladas elaboradas a partir de heces donadas por voluntarios sanos rigurosamente cribados. Veinte pacientes que no habían recibido tratamiento sistémico tomaron tres rondas de estas cápsulas y luego comenzaron regímenes estándar basados en inmunoterapia, como la combinación de inhibidores de puntos de control o inmunoterapia junto con fármacos dirigidos. El objetivo principal fue la seguridad: ¿añadir microbios donantes además de fármacos inmunitarios potentes generaría riesgos inaceptables?

Seguridad, efectos secundarios y beneficios iniciales

La buena noticia es que el TMF en sí pareció seguro. Solo un paciente presentó un síntoma intestinal leve claramente vinculado a las cápsulas. Los efectos adversos inmunitarios más graves —como colitis, erupción cutánea, artritis o problemas hormonales— coincidieron con lo que normalmente se espera de los fármacos inmunoterápicos por sí solos. La mitad de los pacientes experimentaron toxicidades inmunitarias graves (grado 3), pero ninguno presentó los más peligrosos eventos de grado 4 o 5, y no surgieron complicaciones inesperadas. En cuanto a los beneficios, entre los 18 pacientes con tumores medibles, 9 mostraron una disminución significativa de su cáncer y 2 tuvieron respuestas completas. De manera llamativa, la mayoría de los pacientes cuyos tumores respondieron no sufrieron efectos inmunitarios severos, lo que sugiere que un microbioma bien equilibrado podría ayudar a los pacientes a obtener lo mejor de ambos mundos: una fuerte actividad antitumoral con menos daños colaterales.

La comunidad intestinal como acto de equilibrio

Para entender por qué algunos pacientes toleraron mejor el tratamiento, los investigadores siguieron los microbios, las moléculas y las células inmunitarias en sangre y heces durante diez semanas. Los pacientes que evitaron efectos adversos graves desarrollaron comunidades intestinales más diversas tras el TMF y las conservaron con el tiempo. Sus perfiles microbianos se hicieron más similares a los de sus donantes sanos, no solo en las especies presentes sino en lo que esos microbios podían hacer, especialmente su capacidad para producir compuestos antiinflamatorios como los ácidos grasos de cadena corta. Estos pacientes también mantuvieron niveles más altos de ciertos metabolitos circulantes, incluida la vitamina A, aminoácidos concretos y moléculas relacionadas con la energía, todos asociados con una regulación inmune y respuestas al estrés más saludables. En conjunto, este patrón sugiere que un ecosistema intestinal estable y funcionalmente rico puede ayudar a amortiguar al organismo frente a los choques inflamatorios de la inmunoterapia, al tiempo que respalda sus efectos antitumorales.

Cuando una sola bacteria inclina la balanza

No todas las bacterias resultaron beneficiosas. El equipo identificó una especie en particular, Segatella copri, que se convirtió en un problema cuando creció más allá de cierto umbral. Los pacientes que acabaron con altos niveles de este microbio tras el TMF tuvieron muchas más probabilidades de desarrollar colitis inmunomediada grave y otras toxicidades, sobre todo cuando se trataron con la combinación de ipilimumab y nivolumab. Muchos de estos pacientes tampoco respondieron al tratamiento. Es importante destacar que no importaba si S. copri procedía del donante o ya estaba presente en niveles bajos en el paciente: si las condiciones permitían su proliferación, aumentaba el riesgo de toxicidad y de resistencia. Los altos niveles de S. copri se asociaron con una «huella» sanguínea de inflamación y con patrones de células inmunitarias que mostraban linfocitos T citotóxicos hiperactivos pero menos células reguladoras y menos células natural killer protectoras, lo que indica una pérdida de los mecanismos internos de control.

Qué significa esto para la atención oncológica futura

En términos sencillos, este estudio sugiere que moldear el microbioma intestinal antes y durante la inmunoterapia puede influir en si el sistema inmune ataca eficazmente el cáncer sin volverse contra el propio organismo. Introducir una mezcla cuidadosamente seleccionada de microbios sanos mediante cápsulas de TMF fue seguro en este pequeño ensayo y se asoció con mejores respuestas y menos efectos adversos graves cuando la comunidad trasplantada permaneció diversa, antiinflamatoria y funcionalmente robusta. Al mismo tiempo, los resultados advierten que ciertas bacterias como S. copri, y rasgos microbianos específicos que promueven la inflamación, pueden inclinar a los pacientes hacia toxicidades peligrosas y malos desenlaces. Aunque se necesitan ensayos más amplios, PERFORM apunta hacia un futuro en el que los oncólogos podrían cribar tanto a donantes como a pacientes por sus microbios, potenciar selectivamente especies protectoras y evitar las de riesgo —usando el intestino como una palanca poderosa para afinar la inmunoterapia contra el cáncer.

Cita: Fernandes, R., Jabbarizadeh, B., Rajeh, A. et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial. Nat Med 32, 1325–1336 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04183-8

Palabras clave: carcinoma renal metastásico, trasplante de microbiota fecal, microbioma intestinal, inhibidores de puntos de control inmunitario, toxicidad del tratamiento