転移性腎細胞癌に対する糞便微生物移植と免疫療法の併用：第1相PERFORM試験

腸内環境が腎がん治療に影響する理由

免疫療法は進行した腎がんの治療を一変させ、一部の患者に寿命の延長をもたらしました。しかし、これらの強力な薬剤は免疫系を健常な臓器に向けて暴走させ、深刻で時に生命を脅かす副作用を引き起こすこともあります。本研究は一見単純だが意味の大きい問いを投げかけます。事前に厳重にスクリーニングされたドナー便をカプセルで投与して腸内微生物叢を「リセット」すれば、免疫療法をより安全かつ効果的にできるでしょうか？

一風変わった治療法の新たな応用

PERFORM試験では、糞便微生物移植（FMT）を転移性腎細胞癌の患者に対して検討しました。従来の大腸での投与ではなく、厳密に検査された健康なボランティアの便を凍結カプセルに加工して患者が経口で服用しました。全身治療をまだ受けていない20人の患者がこのカプセルを3回服用し、その後デュアル免疫チェックポイント阻害薬や免疫療法と標的薬の併用などの標準的な免疫療法レジメンを開始しました。主要目的は安全性であり、ドナーマイクロバイオータを強力な免疫薬に上乗せすることで容認できないリスクが生じるかどうかを評価しました。

安全性、副作用、そして早期の効果

良いニュースとしては、FMT自体は概ね安全に見えました。明確にカプセルに関連する軽度の消化器症状を示した患者は1名だけでした。より深刻な免疫関連副作用（大腸炎、発疹、関節炎、ホルモンの問題など）は、免疫療法薬単独で予想される範囲と一致しました。患者の半数が重度（グレード3）の免疫毒性を経験しましたが、最も危険なグレード4や5の事象はなく、予期せぬ合併症も認められませんでした。治療効果の面では、腫瘍の測定が可能だった18人のうち9人が有意な腫瘍縮小を示し、2人が完全奏効を示しました。注目すべきは、腫瘍が反応した多くの患者が重度の免疫副作用を経験しておらず、適切に調整された微生物叢が、強力な抗腫瘍効果と副作用の少なさという両立を助ける可能性を示唆している点です。

腸内コミュニティはバランスの妙

なぜ一部の患者が治療をよく耐えられたのかを探るため、研究者らは10週間にわたり血液と便中の微生物、分子、免疫細胞を追跡しました。重度の副作用を回避した患者は、FMT後により多様な腸内コミュニティを発達させ、それを維持していました。これらの患者の微生物プロファイルは、存在する種だけでなくそれらが果たす機能—特に短鎖脂肪酸のような抗炎症性化合物を産生する能力—においてドナーのものとより類似していました。さらに、ビタミンAや特定のアミノ酸、エネルギー関連分子など、より高いレベルの循環代謝物を維持しており、これらは免疫調節やストレス応答の健全性と関連しています。総じて、このパターンは安定かつ機能的に豊かな腸内生態系が、免疫療法による炎症性ショックから体を緩衝しつつ抗がん効果を支えるのに寄与することを示唆します。

ある細菌が均衡を崩すとき

すべての細菌が有益だったわけではありません。研究チームは特にSegatella copriという種が、ある閾値を超えて増殖すると問題を引き起こすことを特定しました。FMT後にこの微生物が高レベルになった患者は、特にイピリムマブとニボルマブの併用療法を受けた場合に、重度の免疫関連大腸炎や他の毒性を発症する可能性が高く、これらの患者の多くは治療に反応しませんでした。重要なのは、S. copriがドナー由来か患者に元々低レベルで存在していたかは問題ではなく、増殖条件が整えば毒性と抵抗性のリスクが高まるという点です。高いS. copriレベルは血中の炎症の“指紋”や、過剰に活性化したキラーT細胞と調節性細胞や保護的なナチュラルキラー細胞の減少を示す免疫細胞パターンと関連しており、内部のチェック機能が失われていることを示唆しています。

将来のがん治療にとっての意味

簡潔に言えば、本研究は免疫療法の前後で腸内マイクロバイオームを形作ることで、免疫系が体自身を攻撃せずに腫瘍と効果的に戦えるかどうかに影響を与える可能性を示しています。慎重に選ばれた健康な微生物をFMTカプセルで導入することは、この小規模試験では安全であり、移植されたコミュニティが多様で抗炎症的かつ機能的に強いままであれば、より良い反応と重度の副作用の減少に関連していました。同時に、S. copriのような特定の細菌や炎症を促進する微生物特性は、危険な毒性や不良転帰に傾ける可能性があることも警告しています。より大規模な試験が必要ですが、PERFORMは将来、腫瘍医がドナーと患者の微生物をスクリーニングし、保護的な種を選択的に増やし、リスクのある種を避けることで、腸を強力なレバーとして用い、がん免疫療法を微調整する時代を示唆しています。

引用: Fernandes, R., Jabbarizadeh, B., Rajeh, A. et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial. Nat Med 32, 1325–1336 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04183-8

キーワード: 転移性腎細胞癌, 糞便微生物移植, 腸内マイクロバイオーム, 免疫チェックポイント阻害薬, 治療毒性