2′-O-甲基-鸟苷 RNA 片段拮抗 TLR7 与 TLR8 以限制自身免疫反应

为什么我们的免疫系统必须分清“己”与“敌”

我们的身体每天默默清除数十亿个正在凋亡的细胞而不引发有害炎症。与此同时，免疫系统必须随时准备扑向病毒和细菌，而许多病原体携带的遗传物质在某些方面与我们自己的相似。本文揭示了一种内在的安全机制，帮助免疫感受器避免对自身 RNA 发生过度反应，为为何部分人会发展为像系统性红斑狼疮这样的自身免疫病，以及我们如何更好地设计疫苗和抗炎药物，提供了新线索。

监听危险信号的守护者

在免疫细胞深处存在两个分子“监听岗”，称为 TLR7 和 TLR8。它们巡逻于吞噬来自病毒、细菌或凋亡细胞的 RNA 片段的小膜囊内。当这些受体识别到特定类型的短 RNA 片段时，会转换为活化构象并触发抗病毒与炎性分子的产生。如果它们反应过弱，像重症 COVID-19 这样的感染可能危及生命；如果它们过于容易被激活，免疫系统可能攻击健康组织。直到现在，研究者尚未完全弄清这些传感器如何忽略在机体静默回收细胞时产生的大量无害 RNA 片段。

像分子刹车一样的特殊 RNA 片段

作者聚焦于极短的三核苷酸 RNA 片段，这些片段带有一个微妙的化学修饰：加在鸟苷糖环上的甲基，称为 2′-O-甲基-鸟苷。通过在表达 TLR7 或 TLR8 的人工人类细胞中系统测试所有 64 种可能的三连组合，他们发现以这种修饰鸟苷开头的片段可强烈抑制受体活性。有些组合抑制 TLR7，有些抑制 TLR8，还有少数组合会增强 TLR8 的反应，表明确切序列会微调这些免疫开关的行为。重要的是，这些短片段不仅能对抗人工的类药物刺激物，也能抑制来自病毒和细菌的真实 RNA 激动子，并能在人体血细胞中降低免疫信号传导。

揭示一个隐藏的关断口袋

为了解这些片段的作用机制，团队将先进显微成像与计算模拟相结合。高分辨率冷冻电镜显示，含有 2′-O-甲基-鸟苷的特定三核苷片段可以铰接到 TLR7 蛋白两半之间形成的一个此前被低估的沟槽中。当这个口袋被填满时，受体保持在一种“开放”且静止的构象，无法传递信号，即便其他位置存在激活性 RNA。片段前端的修饰鸟苷深入嵌入一簇芳香族氨基酸中，形成紧密的堆积与氢键相互作用。普通未修饰的 RNA 无法像它们那样牢固地抓住该位点，使这些甲基化片段成为强有力的天然拮抗剂。

来自核糖体 RNA 的天然刹车与疾病相关突变

当考虑这些片段的来源时，故事变得更有趣。作者指出，我们的核糖体——构建蛋白质的细胞机器——上布满了百余个 2′-O-甲基标记，其中许多位于鸟苷上，形成与最有效抑制基序相符的三核苷模式。当核糖体 RNA 在正常细胞更新过程中被切割时，这些片段会出现在免疫细胞内。实验表明，纯化的核糖体 RNA 能抑制 TLR7 和 TLR8 活性，而减少添加甲基的酶纤毛蛋白（fibrillarin）会削弱这一效应。此外，在患有狼疮或相关疾病的患者中发现的罕见人类突变，会改变 TLR7 或 TLR8 拮抗口袋中的关键氨基酸。这些变化降低了修饰片段的结合能力，松动了天然刹车，从而促进自身免疫性炎症。

对疫苗与自身免疫治疗的启示

在小鼠体内，合成的三核苷片段被设计用来模拟这些天然基序，成功抑制了 TLR7 驱动的皮肤病模型中的炎症，并降低了以脂质纳米颗粒递送的未修饰 mRNA（类似于某些疫苗中使用的）所引起的炎性副作用。对非专业读者来说，核心信息是：我们的细胞不断产生带有化学标记的小 RNA 片段，它们可以插入关键免疫感受器上的一个特殊关断开关，阻止这些感受器将日常细胞碎片误判为威胁。当该关断开关被削弱——无论是由于基因突变还是 RNA 加工失衡——免疫系统更容易错误攻击自身。理解并利用这些天然 RNA “刹车”可能有助于设计更安全的疫苗并开发治疗自身免疫疾病的新方法。

引用: Alharbi, A.S., Sapkota, S., Zhang, Z. et al. 2′-O-Methyl-guanosine RNA fragments antagonize TLR7 and TLR8 to limit autoimmunity. Nat Immunol 27, 762–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-026-02429-2

关键词: 先天免疫, Toll 样受体, RNA 修饰, 自身免疫, 核糖体 RNA