GLP1受体激动剂减重与副作用的遗传预测因子

为何有些人对新型减重药反应不同

作用于肠道激素的强效减重药引起了广泛关注，帮助许多人显著减重。但亲友很快会发现，这些药物并非对所有人都同样有效，有些人在使用后比他人更为不适。该研究提出一个简单却影响深远的问题：我们的DNA能否解释谁能减更多的体重，谁在使用这些药物时更易感到恶心？

现代减重药物在日常生活中的应用

研究集中在模仿天然肠道激素GLP1和GIP的药物上，包括司美格鲁肽（semaglutide）和替扎帕肽（tirzepatide），这些药物现被广泛用于治疗肥胖和血糖控制。它们帮助胰腺释放胰岛素、延缓胃排空并抑制食欲，从而使许多使用者体重下降。但现实使用中差异很大：有人减掉超过四分之一体重，而有人几乎无变化甚至体重增加。弄清原因有助于医生为每位患者选择合适的药物、剂量和增量节奏。

研究人员在数千名使用者中测量的内容

23andMe的科学家对超过27,000名报告使用GLP1类药物（如Ozempic、Wegovy、Mounjaro或Zepbound）的客户进行了调查。参与者提供了起始体重和身高、用药时长、所用品牌与剂量，以及是否出现恶心或呕吐等副作用。典型受访者的起始体重指数处于肥胖范围，平均使用GLP1药物约八个月，平均减重约12%。研究团队还将这些自报数据与一小部分人的电子病历进行了比较，发现总体模式相似，尽管医疗记录显示的体重变化通常略小。

基因如何影响减重与副作用

通过全基因组分析，研究人员扫描了主要为欧洲血统的超过15,000名个体的DNA，寻找与治疗期间体重变化相关的遗传标记。一个关键变异在编码GLP1受体的基因中脱颖而出——该受体是这些药物作用于细胞的分子通道。携带该变异的个体每携带一份该等位基因平均多减约0.75公斤，即便在校正了年龄、性别、剂量和治疗时长后仍然显著。该DNA区域也与更高的恶心和呕吐风险相关，统计检验表明更好减重与更强胃部不适的信号很可能源自相同的基因变化。

第二个与特定药物相关的胃部不适基因

研究团队随后聚焦于使用替扎帕肽的人群，该药同时作用于GLP1和另一种肠道激素受体GIP。在这些使用者中，他们发现GIP受体基因中的另一处变异会改变呕吐风险，但并不影响减重本身。携带风险等位基因的人在使用替扎帕肽时更有可能报告中度或重度呕吐。当个体同时在GLP1和GIP受体基因中携带风险等位基因时，其在替扎帕肽上发生呕吐的几率显著上升，显示出多基因如何相互作用以塑造副作用。

将基因与生活因素混合用于构建预测工具

基因只是部分因素。研究人员构建了将遗传信息与非遗传因素（如性别、年龄、起始体重指数、药物类型、剂量、用药时间与病史）结合的模型。这些模型能解释约四分之一的减重差异，并展示出一定能力来识别谁会出现明显的恶心或呕吐。在独立的医疗记录验证集中，模型预测为反应良好的人总体上确实比预测反应差的人在随访中减更多体重。

对未来个体化治疗的意义

对患者和临床医生而言，该研究提供了早期但具体的证据：药物作用靶点处的微小DNA差异可以影响一个人减多少体重以及在过程中感到多么不适。尽管每个基因效应都较温和，将它们与日常临床信息结合已经可以对人群进行一定程度的高低获益与风险分层。随着数据积累，这类遗传洞见或能帮助定制应使用哪种减重药、以何种剂量以及针对何人，以便更多人获得有意义的减重且减少令人不快的副作用。

引用: Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

关键词: GLP1药物, 基因变异, 减重反应, 药物副作用, 精准医学