Prédicteurs génétiques de la perte de poids et des effets secondaires des agonistes du récepteur GLP1

Pourquoi certaines personnes réagissent différemment aux nouveaux médicaments amaigrissants

Des médicaments puissants ciblant les hormones intestinales attirent l’attention du public et aident de nombreuses personnes à perdre un poids considérable. Pourtant, proches et familles remarquent vite que ces traitements ne fonctionnent pas de la même manière pour tout le monde, et que certains patients se sentent beaucoup plus malades que d’autres. Cette étude pose une question simple aux implications majeures : notre ADN peut‑il expliquer qui perd davantage de poids et qui est plus susceptible d’avoir des nausées sous ces médicaments ?

Les médicaments amaigrissants modernes dans la vie courante

La recherche porte sur des médicaments qui imitent des hormones intestinales naturelles appelées GLP1 et GIP, notamment le sémaglutide et le tirzépatide, désormais largement prescrits pour l’obésité et le contrôle glycémique. Ces médicaments favorisent la libération d’insuline par le pancréas, ralentissent la vidange gastrique et réduisent l’appétit, entraînant une perte de poids chez de nombreux utilisateurs. Mais l’expérience du monde réel montre une grande variabilité : certaines personnes perdent plus d’un quart de leur masse corporelle tandis que d’autres observent peu de changement ou prennent même du poids. Comprendre pourquoi pourrait aider les médecins à choisir le bon médicament, la dose et le rythme d’augmentation pour chaque patient.

Ce que les chercheurs ont mesuré chez des milliers d’utilisateurs

Des scientifiques de 23andMe ont interrogé plus de 27 000 clients déclarant avoir utilisé un médicament de type GLP1 tel qu’Ozempic, Wegovy, Mounjaro ou Zepbound. Les participants ont indiqué leur poids et taille de départ, la durée d’utilisation du médicament, la marque et la dose prises, et les effets secondaires éventuels comme les nausées ou vomissements. Les répondants typiques avaient un indice de masse corporelle dans la plage de l’obésité et ont déclaré avoir utilisé un médicament GLP1 pendant environ huit mois, perdant en moyenne autour de 12 % de leur poids. L’équipe a aussi comparé ces chiffres autodéclarés à des dossiers médicaux électroniques d’un groupe plus restreint, trouvant des schémas globalement similaires, bien que les dossiers médicaux montrent en général des variations de poids un peu plus modestes.

Comment les gènes influencent à la fois la perte de poids et les effets secondaires

Grâce à une analyse génomique à l’échelle du génome, les chercheurs ont scanné l’ADN de plus de 15 000 personnes principalement d’ascendance européenne pour repérer des marqueurs génétiques liés à l’ampleur de la perte de poids sous traitement. Une variation clé a émergé dans le gène codant pour le récepteur du GLP1, la porte moléculaire utilisée par ces médicaments au niveau cellulaire. Les personnes porteuses de la version effectrice de cette variante ont perdu environ trois quarts de kilogramme supplémentaires par copie de la variante, même après correction pour l’âge, le sexe, la dose et la durée du traitement. La même région d’ADN était également associée à un risque plus élevé de nausées et de vomissements, et des tests statistiques suggèrent que les signaux pour une meilleure perte de poids et des troubles gastriques plus marqués proviennent probablement de la même variation génétique sous‑jacente.

Un second gène lié aux troubles gastriques avec un médicament spécifique

L’équipe s’est ensuite concentrée sur les personnes prenant du tirzépatide, qui cible à la fois le GLP1 et un second récepteur d’hormone intestinale appelé GIP. Parmi ces utilisateurs, ils ont découvert une autre variante génétique dans le gène du récepteur GIP qui modifiait le risque de vomissements sans affecter la perte de poids elle‑même. Les personnes porteuses de la version à risque de cette variante étaient nettement plus susceptibles de déclarer des vomissements modérés à sévères sous tirzépatide. Lorsqu’une personne portait des versions à risque dans les gènes des récepteurs GLP1 et GIP, ses chances de vomir sous tirzépatide augmentaient fortement, montrant comment plusieurs gènes peuvent interagir pour façonner les effets secondaires.

Construire des outils prédictifs mêlant gènes et facteurs de vie

Les gènes ne racontent qu’une partie de l’histoire. Les chercheurs ont construit des modèles combinant l’information génétique et des facteurs non génétiques tels que le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle initial, le type de médicament, la dose, la durée du traitement et les antécédents médicaux. Ces modèles expliquaient environ un quart des différences de perte de poids et montraient une capacité modérée à repérer qui subirait des nausées ou vomissements marqués. Testées sur un ensemble indépendant de dossiers médicaux, les personnes que le modèle prédisait comme de bons répondeurs perdaient généralement plus de poids au fil du temps que celles prédites comme peu réactives.

Ce que cela signifie pour les traitements personnalisés à venir

Pour les patients et les cliniciens, l’étude fournit des preuves initiales mais concrètes que de petites différences d’ADN dans les cibles mêmes des médicaments GLP1 peuvent influer à la fois sur l’ampleur de la perte de poids et sur l’intensité des malaises ressentis pendant le traitement. Bien que chaque effet génétique soit modeste, leur combinaison avec des informations cliniques courantes permet déjà de classer certaines personnes en groupes de bénéfice et de risque plus élevés ou plus faibles. À mesure que les données s’accumuleront, ces connaissances génétiques pourraient aider à adapter le choix du médicament amaigrissant, la dose et le patient ciblé, afin que davantage de personnes atteignent une perte de poids significative avec moins d’effets secondaires désagréables.

Citation: Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

Mots-clés: Médicaments GLP1, variantes génétiques, réponse à la perte de poids, effets secondaires des médicaments, médecine de précision