Генетические предикторы потери веса и побочных эффектов при агонистах рецептора GLP1

Почему одни люди реагируют на новые препараты для похудения иначе, чем другие

Мощные препараты для похудения, действующие через кишечные гормоны, привлекли внимание общественности, помогая многим людям значительно снизить вес. Тем не менее друзья и родственники быстро замечают, что эти лекарства не действуют одинаково на всех, и некоторые люди переносят их гораздо тяжелее. В этом исследовании задают простой вопрос с большими последствиями: может ли наша ДНК помочь объяснить, кто теряет больше килограммов, а кто с большей вероятностью испытывает тошноту на этих препаратах?

Современные препараты для похудения в повседневной жизни

Исследование сосредоточено на препаратах, имитирующих природные кишечные гормоны GLP1 и GIP, включая семаглутид и тирзепатид, которые теперь широко назначаются при ожирении и для контроля уровня сахара в крови. Эти лекарства помогают поджелудочной железе выделять инсулин, замедляют опорожнение желудка и снижают аппетит, что у многих приводит к потере веса. Но опыт в реальной жизни показывает большую вариабельность: некоторые люди теряют более четверти своей массы тела, в то время как другие почти не меняются или даже набирают вес. Понимание причин таких различий могло бы помочь врачам подобрать подходящее лекарство, дозу и темп увеличения дозы для каждого пациента.

Что исследователи измеряли у тысяч пользователей

Ученые из 23andMe опросили более 27 000 клиентов, которые сообщали об использовании препарата типа GLP1, такого как Озимпик, Вегови, Маунджаро или Зепбаунд. Участники указывали свой исходный вес и рост, как долго они использовали препарат, какой бренд и дозу принимали, а также какие побочные эффекты, например тошноту или рвоту, возникали. Типичные респонденты начинали с индекса массы тела в диапазоне ожирения и сообщали об использовании препарата GLP1 около восьми месяцев, в среднем теряя примерно 12 процентов массы тела. Команда также сравнила эти самосообщенные данные с электронными медицинскими записями более небольшой группы, и выявила в целом схожие закономерности, хотя в медицинских записях, как правило, фиксировались несколько меньшие изменения веса.

Как гены влияют и на потерю веса, и на побочные эффекты

С помощью GWAS-анализа исследователи просканировали геномы более 15 000 человек преимущественно европейского происхождения в поисках генетических маркеров, связанных с величиной потери веса на терапии. Одна ключевая замена выделилась в гене, кодирующем рецептор GLP1 — молекулярную «дверь», через которую эти препараты действуют на клетки. Люди, носившие вариант, связанный с эффектом, теряли примерно на три четверти килограмма больше на каждую копию этого варианта, даже с учётом возраста, пола, дозы и продолжительности лечения. Та же область ДНК была связана и с большими шансами тошноты и рвоты, а статистические тесты указывали на то, что сигналы, связываемые с лучшей потерей веса и сильными желудочными расстройствами, вероятно, исходят от одного и того же генетического изменения.

Второй ген связан с желудочными расстройствами при конкретном препарате

Далее команда сосредоточилась на людях, принимавших тирзепатид, который нацелен и на GLP1, и на второй рецептор кишечного гормона — GIP. Среди этих пользователей они обнаружили ещё один генетический вариант в гене рецептора GIP, который изменял риск рвоты, но не влиял на саму потерю веса. Люди с рисковым вариантом этого маркёра значительно чаще сообщали о средней или тяжёлой рвоте при приёме тирзепатида. Когда у человека имелись рисковые варианты в обоих генах — рецепторе GLP1 и рецепторе GIP — вероятность рвоты на тирзепатиде резко возрастала, демонстрируя, как несколько генов могут взаимодействовать и формировать профиль побочных эффектов.

Создание предсказательных инструментов, сочетающих гены и жизненные факторы

Гены составили лишь часть картины. Исследователи построили модели, которые комбинировали генетическую информацию с негентетическими факторами: полом, возрастом, исходным индексом массы тела, типом препарата, дозой, временем на лечении и анамнезом. Эти модели объясняли примерно четверть различий в потере веса и демонстрировали умеренную способность прогнозировать, кто испытает значительную тошноту или рвоту. При проверке на независимом наборе медицинских записей люди, которых модель прогнозировала как вероятно успешных на терапии, действительно в целом теряли больше веса с течением времени, чем те, кого модель предсказывала как плохо реагирующих.

Что это значит для будущей персонализированной терапии

Для пациентов и врачей исследование предлагает ранние, но конкретные доказательства того, что небольшие отличия в ДНК прямо в мишенях препаратов GLP1 могут смещать как величину потери веса, так и степень неприятных ощущений во время терапии. Хотя каждый отдельный генетический эффект не велик, их сочетание с повседневной клинической информацией уже позволяет частично разделять людей на группы с более высоким и более низким ожидаемым преимуществом и риском. По мере накопления данных такие генетические знаки могут помочь точнее выбирать, какой препарат для похудения назначать, в какой дозе и для кого, чтобы больше людей достигали значимой потери веса с меньшим количеством неприятных побочных эффектов.

Цитирование: Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

Ключевые слова: препараты GLP1, генетические варианты, реакция на потерю веса, побочные эффекты лекарств, персонализированная медицина