Preditores genéticos da perda de peso e efeitos colaterais de agonistas do receptor GLP1

Por que algumas pessoas respondem de forma diferente aos novos medicamentos para perda de peso

Medicamentos potentes para perda de peso que atuam sobre hormônios intestinais atraíram a atenção pública, ajudando muitas pessoas a emagrecer de forma substancial. Ainda assim, amigos e familiares notam rapidamente que esses remédios não funcionam da mesma forma para todos, e algumas pessoas se sentem muito mais enjoadas com eles do que outras. Este estudo faz uma pergunta simples, com grandes implicações: nosso DNA pode ajudar a explicar quem perde mais peso e quem tem maior probabilidade de sentir náusea ao usar esses medicamentos?

Medicamentos modernos para perda de peso no cotidiano

A pesquisa foca em fármacos que imitam hormônios intestinais naturais chamados GLP1 e GIP, incluindo semaglutida e tirzepatida, hoje amplamente prescritos para obesidade e controle da glicemia. Esses medicamentos ajudam o pâncreas a liberar insulina, retardam o esvaziamento gástrico e reduzem o apetite, levando à perda de peso para muitos usuários. Mas a experiência no mundo real mostra grande variação: algumas pessoas perdem mais de um quarto do peso corporal enquanto outras têm pouca mudança ou até ganham peso. Entender por quê pode ajudar médicos a escolher o medicamento, a dose e o ritmo de aumento da dose adequados para cada paciente.

O que os pesquisadores mediram em milhares de usuários

Cientistas da 23andMe pesquisaram mais de 27.000 clientes que relataram uso de um medicamento do tipo GLP1, como Ozempic, Wegovy, Mounjaro ou Zepbound. Os participantes informaram peso e altura iniciais, tempo de uso do medicamento, marca e dose tomadas, além de efeitos colaterais como náusea ou vômito. Respondentes típicos começaram com índice de massa corporal na faixa de obesidade e relataram uso do remédio por cerca de oito meses, perdendo em média por volta de 12% do peso corporal. A equipe também comparou esses números autorreferidos com registros eletrônicos de saúde de um grupo menor, encontrando padrões amplamente semelhantes, embora os prontuários médicos tendessem a mostrar alterações de peso um pouco menores.

Como os genes moldam tanto a perda de peso quanto os efeitos colaterais

Usando análise genômica ampla, os pesquisadores vasculharam o DNA de mais de 15.000 pessoas de ascendência majoritariamente europeia para identificar marcadores genéticos ligados à quantidade de peso perdida com o tratamento. Uma mudança-chave se destacou no gene que codifica o receptor de GLP1, a porta molecular que esses medicamentos utilizam nas células. Pessoas que carregavam a versão com efeito dessa variante perderam cerca de três quartos de quilo a mais por cópia da variante, mesmo após ajustar por idade, sexo, dose e duração do tratamento. A mesma região do DNA também foi associada a maiores chances de náusea e vômito, e testes estatísticos sugeriram que os sinais de melhor perda de peso e de maior desconforto estomacal provavelmente derivam da mesma alteração genética subjacente.

Um segundo gene ligado a desconforto gástrico com um medicamento específico

A equipe então focou nas pessoas que tomavam tirzepatida, que mira tanto o GLP1 quanto um segundo receptor de hormônio intestinal chamado GIP. Entre esses usuários, descobriram outra variante genética no gene do receptor de GIP que alterava o risco de vômito, mas não modificava a perda de peso em si. Pessoas com a versão de risco dessa variante tinham probabilidade substancialmente maior de relatar vômitos moderados ou graves ao usar tirzepatida. Quando um indivíduo carregava versões de risco tanto nos genes dos receptores de GLP1 quanto de GIP, as chances de vômito com tirzepatida aumentavam fortemente, mostrando como múltiplos genes podem interagir para moldar os efeitos colaterais.

Construindo ferramentas de predição que combinam genes e fatores de vida

Os genes foram apenas parte da história. Os pesquisadores construíram modelos que combinavam informação genética com fatores não genéticos, como sexo, idade, IMC inicial, tipo de medicamento, dose, tempo de tratamento e histórico médico. Esses modelos explicaram cerca de um quarto das diferenças na perda de peso e mostraram capacidade moderada de identificar quem teria náusea ou vômito expressivos. Testados em um conjunto independente de prontuários médicos, as pessoas que o modelo previu que teriam bom resultado no tratamento geralmente perderam mais peso ao longo do tempo do que as previstas como de resposta ruim.

O que isso significa para tratamentos personalizados no futuro

Para pacientes e clínicos, o estudo oferece evidências iniciais, mas concretas, de que pequenas diferenças no DNA nos próprios alvos dos medicamentos GLP1 podem influenciar tanto a quantidade de peso que uma pessoa perde quanto o quanto ela se sente incomodada durante o tratamento. Embora cada efeito genético seja modesto, combiná-los com informações clínicas rotineiras já permite alguma triagem de pessoas em grupos de maior e menor benefício e risco. À medida que mais dados se acumularem, tais insights genéticos poderão ajudar a ajustar qual medicamento para perda de peso usar, em que dose e para quem, de modo que mais pessoas atinjam perda de peso significativa com menos efeitos colaterais desagradáveis.

Citação: Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

Palavras-chave: medicamentos GLP1, variantes genéticas, resposta à perda de peso, efeitos colaterais de medicamentos, medicina de precisão